La obesidad es una importante epidemia mundial, con más de 300 millones de personas obesas en todo el mundo, y casi mil millones de adultos con sobrepeso. El sobrepeso conlleva importantes riesgos para la salud, reduce la calidad de vida y perjudica el éxito socioeconómico, con profundas consecuencias en el gasto sanitario. El tratamiento más exitoso para la obesidad es la cirugía de bypass gástrico, que actúa en parte reduciendo el apetito mediante alteraciones de las hormonas intestinales. Las hormonas intestinales circulantes, segregadas o suprimidas tras la ingesta de alimentos, actúan en el cerebro, especialmente en el hipotálamo, para alterar el hambre y la saciedad. La grelina derivada del estómago aumenta la ingesta de alimentos incluso en personas con anorexia por enfermedad crónica, mientras que el polipéptido pancreático (PP), el péptido intestinal YY 3-36 (PYY), la oxintomodulina y otras hormonas reducen la ingesta de alimentos y el apetito. Mientras que los sujetos obesos presentan reducciones apropiadas de grelina orexigénica, otras alteraciones de las hormonas intestinales pueden contribuir a la obesidad, como la reducción de PYY y PP anorexigénicos. El síndrome de Prader-Willi (SPW) surge de la pérdida de genes heredados paternalmente en el cromosoma 15q11-13, lo que conduce a un hambre insaciable y a la obesidad desde la primera infancia, a través de defectos en el desarrollo del cerebro, particularmente del hipotálamo. El estudio de las causas genéticamente homogéneas del comportamiento alimentario anormal ayuda a comprender la regulación del apetito. Los sujetos con SPW tienen una grelina plasmática inapropiadamente elevada para su obesidad, lo que se explica, al menos en parte, por una sensibilidad a la insulina preservada. Aún no se ha demostrado si su hipergrelinemia u otras anormalidades hormonales intestinales contribuyen a la hiperfagia en el SPW, además de los defectos cerebrales. Los estudios postmortem del hipotálamo humano y la generación de modelos animales del SPW también pueden aportar información sobre la fisiopatología del comportamiento alimentario anormal. Se han encontrado cambios en las neuronas hipotalámicas orexigénicas NPY y AGRP, o en las neuronas anorexigénicas de oxitocina en la enfermedad y en el SPW. Los estudios de neuroimagen funcional, mediante PET y fMRI, también nos permitirán desentrañar las vías hormonales y cerebrales responsables del control del apetito humano, y sus defectos en la obesidad.