Se cree que el sistema hipotálamo-hipófisis-adrenocortical (HPA) desempeña un papel importante en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor. En este contexto, se ha demostrado que el antipsicótico atípico quetiapina (QUE) inhibe la actividad del sistema HPA en sujetos sanos. En este estudio investigamos si los supuestos efectos inhibidores de la QUE sobre la actividad del sistema HPA pueden contribuir a su eficacia antidepresiva. Se analizaron los efectos de la QUE como complemento del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) escitalopram (ESC) sobre la actividad del sistema HPA en comparación con una monoterapia con ESC en relación con la eficacia antidepresiva. La actividad del eje HPA (cortisol y ACTH) se midió mediante la prueba de dexametasona/hormona liberadora de corticotropina (DEX/CRH) que se realizó antes (semana 0) y durante (semana 1, semana 5) la psicofarmacia antidepresiva. La terapia combinada, pero no la monoterapia con ESC, mostró efectos significativos de inhibición de la actividad del sistema HPA que condujeron a una regulación descendente escalonada. Las concentraciones de ACTH se redujeron en el grupo ESC/QUE durante cinco semanas de tratamiento. El efecto inhibidor de QUE puede estar implicado en sus efectos antidepresivos como estrategia de aumento.