NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden Punkte werden in anderen Abschnitten der Packungsbeilage ausführlicher behandelt:
- Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre Nebenwirkungen aufgrund eines Mineralokortikoidüberschusses .
- Nebennierenrindeninsuffizienz .
- Hepatotoxizität .
- Erhöhte Frakturen und Mortalität in Kombination mit Radium-Ra-223-Dichlorid .
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Zwei randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studien (COU-AA-301 und COU-AA302) nahmen Patienten mit metastasiertem CRPC auf, in denen ZYTIGA oral in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich in den aktiven Behandlungsarmen verabreicht wurde. Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten Placebo plus Prednison 5 mg zweimal täglich. An einer dritten randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie (LATITUDE) nahmen Patienten mit metastasiertem Hochrisiko-CSPC teil, bei denen ZYTIGA in einer Dosis von 1.000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg einmal täglich verabreicht wurde. Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten Placebos. Darüber hinaus wurden zwei weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien bei Patienten mit metastasiertem CRPC durchgeführt. Die gepoolten Sicherheitsdaten von 2230 Patienten aus den fünf randomisierten, kontrollierten Studien bilden die Grundlage für die Daten, die in den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, Nebenwirkungen der Grade 1-4 und Laboranomalien der Grade 1-4 aufgeführt sind. In allen Studien war in beiden Armen ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder eine vorherige Orchiektomie erforderlich.
In den gepoolten Daten betrug die mediane Behandlungsdauer 11 Monate (0,1 bis 43) für mit ZYTIGA behandelte Patienten und 7,2 Monate (0,1 bis 43) für mit Placebo behandelte Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %), die in der ZYTIGA-Gruppe häufiger auftraten (>2 %), waren Müdigkeit, Arthralgie, Bluthochdruck, Übelkeit, Ödeme, Hypokaliämie, Hitzewallungen, Durchfall, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege, Husten und Kopfschmerzen. Die häufigsten Laboranomalien (>20%), die in der ZYTIGA-Gruppe häufiger (≥2%) auftraten, waren Anämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypertriglyceridämie, Lymphopenie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie und Hypokaliämie. Unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 wurden bei 53 % der Patienten in der ZYTIGA-Gruppe und bei 46 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet. Ein Behandlungsabbruch wurde bei 14 % der Patienten in der ZYTIGA-Gruppe und bei 13 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥1 %), die zum Absetzen von ZYTIGA und Prednison führten, waren Hepatotoxizität und Herzstörungen.
Todesfälle im Zusammenhang mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen wurden bei 7,5 % der Patienten in der ZYTIGA-Gruppe und bei 6,6 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet. Bei den Patienten in der ZYTIGA-Gruppe war die häufigste Todesursache das Fortschreiten der Erkrankung (3,3 %). Andere gemeldete Todesursachen bei >5 Patienten waren Lungenentzündung, Herz-Kreislauf-Stillstand, Tod (keine zusätzlichen Angaben) und allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands.
COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
COU-AA-301 nahm 1195 Patienten mit metastasiertem CRPC auf, die zuvor eine Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten waren nicht teilnahmeberechtigt, wenn AST und/oder ALT ≥2,5X ULN waren und keine Lebermetastasen vorlagen. Patienten mit Lebermetastasen wurden ausgeschlossen, wenn AST und/oder ALT >5x ULN waren. Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen im ZYTIGA-Arm von COU-AA-301, die mit einer ≥2%igen absoluten Zunahme der Häufigkeit im Vergleich zu Placebo auftraten oder Ereignisse von besonderem Interesse waren. Die mediane Dauer der Behandlung mit ZYTIGA mit Prednison betrug 8 Monate.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen von ZYTIGA in COU-AA-301
| System/Organklasse Nebenwirkungen | ZYTIGA mit Prednison (N=791) |
Placebo mit Prednison (N=394) |
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| Alle Grade1 % | Grad 3-4 % | Alle Grade % | Grad 3-4 % | |
| Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen | ||||
| Gelenkschwellungen/Beschwerden2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 |
| Muskelbeschwerden3 | 26 | 3.0 | 23 | 2,3 |
| Allgemeine Beschwerden | ||||
| Ödeme4 | 27 | 1.9 | 18 | 0.8 |
| Gefäßstörungen | ||||
| Hitzewallungen | 19 | 0.3 | 17 | 0.3 |
| Bluthochdruck | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0.3 |
| Gastrointestinale Störungen | ||||
| Diarrhöe | 18 | 0.6 | 14 | 1.3 |
| Dyspepsie | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Infektionen und Ansteckungen | ||||
| Harnwegsinfektionen | 12 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
| Infektion der oberen Atemwege | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Respiratorische, thorakale und mediastinale Erkrankungen | ||||
| Husten | 11 | 0 | 7.6 | 0 |
| Störungen der Nieren- und Harnwege | ||||
| Harnfrequenz | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
| Nokturie | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen | ||||
| Frakturen5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 |
| Herzerkrankungen | ||||
| Arrhythmie6 | 7,2 | 1.1 | 4,6 | 1,0 |
| Brustschmerzen oder Beschwerden in der Brust7 | 3,8 | 0,5 | 2.8 | 0 |
| Herzversagen8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 |
| 1 Unerwünschte Ereignisse, eingestuft nach CTCAE Version 3.0. 2 Enthält die Begriffe Arthritis, Arthralgie, Gelenkschwellung und Gelenksteifigkeit. 3 Enthält die Begriffe Muskelkrämpfe, Muskel-Skelett-Schmerzen, Myalgie, Muskel-Skelett-Beschwerden und Muskel-Skelett-Steifigkeit. 4 Umfasst die Begriffe Ödeme, periphere Ödeme, Lochödeme und generalisierte Ödeme. 5 Umfasst alle Frakturen mit Ausnahme von pathologischen Frakturen. 6 Umfasst die Begriffe Arrhythmie, Tachykardie, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflattern, Bradykardie, vollständiger atrioventrikulärer Block, Konduktionsstörung und Bradyarrhythmie. 7 Umfasst die Begriffe Angina pectoris, Brustschmerz und instabile Angina. Myokardinfarkt oder Ischämie traten in der Placebo-Gruppe häufiger auf als in der ZYTIGA-Gruppe (1,3 % bzw. 1,1 %). 8 Enthält die Begriffe Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz kongestiv, linksventrikuläre Dysfunktion, kardiogener Schock, Kardiomegalie, Kardiomyopathie und verminderte Ejektionsfraktion. |
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Tabelle 2 zeigt Laborabnormalitäten von Interesse aus COU-AA-301.
Tabelle 2: Laboranomalien von Interesse in COU-AA-301
| Laboranomalien | ZYTIGA mit Prednison (N=791) |
Placebo mit Prednison (N=394) |
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| Alle Grade (%) | Grad 3-4 (%) | Alle Grade (%) | Grad 3-4 (%) | |
| Hypertriglyceridämie | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Hohes AST | 31 | 2.1 | 36 | 1.5 |
| Hypokaliämie | 28 | 5.3 | 20 | 1.0 |
| Hypophosphatämie | 24 | 7.2 | 16 | 5.8 |
| Hohes ALT | 11 | 1.4 | 10 | 0.8 |
| Hohes Gesamtbilirubin | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
COU-AA-302: Metastasierender CRPC vor Chemotherapie
COU-AA-302 nahm 1088 Patienten mit metastasierendem CRPC auf, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten waren nicht teilnahmeberechtigt, wenn AST und/oder ALT ≥2,5X ULN waren, und die Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie Lebermetastasen hatten.
Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen im ZYTIGA-Arm in COU-AA-302, die bei ≥5% der Patienten mit einer ≥2%igen absoluten Zunahme der Häufigkeit im Vergleich zu Placebo auftraten. Die mediane Dauer der Behandlung mit ZYTIGA mit Prednison betrug 13,8 Monate.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei ≥5 % der Patienten im ZYTIGA-Arm in COU-AA-302
| System/Organklasse Nebenwirkungen | ZYTIGA mit Prednison (N=542) |
Placebo mit Prednison (N=540) |
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| Alle Grade1 % | Grad 3-4 % | Alle Grade % | Grad 3-4 % | |
| Allgemeine Störungen | ||||
| Müdigkeit | 39 | 2.2 | 34 | 1.7 |
| Ödeme2 | 25 | 0.4 | 21 | 1.1 |
| Pyrexie | 8,7 | 0,6 | 5,9 | 0.2 |
| Muskuloskelettale und Bindegewebsstörungen | ||||
| Gelenkschwellungen/Beschwerden3 | 30 | 2.0 | 25 | 2.0 |
| Kehlkopfschmerzen | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
| Gastrointestinale Störungen | ||||
| Verstopfung | 23 | 0,4 | 19 | 0.6 |
| Diarrhöe | 22 | 0.9 | 18 | 0.9 |
| Dyspepsie | 11 | 0.0 | 5,0 | 0,2 |
| Gefäßstörungen | ||||
| Hitzewallungen | 22 | 0.2 | 18 | 0.0 |
| Bluthochdruck | 22 | 3.9 | 13 | 3.0 |
| Respiratorische, thorakale und mediastinale Erkrankungen | ||||
| Husten | 17 | 0.0 | 14 | 0.2 |
| Dyspnoe | 12 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
| Psychiatrische Störungen | ||||
| Schlaflosigkeit | 14 | 0.2 | 11 | 0.0 |
| Verletzungen, Vergiftungen und verfahrensbedingte Komplikationen | ||||
| Kontusion | 13 | 0,0 | 9,1 | 0.0 |
| Fälle | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
| Infektionen und Befall | ||||
| Infektion der oberen Atemwege | 13 | 0,0 | 8.0 | 0.0 |
| Nasopharyngitis | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
| Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
| Hämaturie | 10 | 1,3 | 5,6 | 0.6 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||
| Ausschlag | 8,1 | 0,0 | 3,7 | 0.0 |
| 1 Unerwünschte Ereignisse, eingestuft nach CTCAE Version 3.0. 2 Beinhaltet die Begriffe peripheres Ödem, Lochfraßödem und generalisiertes Ödem. 3 Enthält die Begriffe Arthritis, Arthralgie, Gelenkschwellung und Gelenksteifigkeit. |
||||
Tabelle 4 zeigt Laboranomalien, die bei mehr als 15 % der Patienten auftraten, und zwar häufiger (>5 %) in der ZYTIGA-Gruppe im Vergleich zu Placebo in COU-AA-302.
Tabelle 4: Laboranomalien bei >15 % der Patienten im ZYTIGA-Arm von COU-AA-302
| Laborabnormalität | ZYTIGA mit Prednison (N=542) |
Placebo mit Prednison (N=540) |
||
| Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | |
| Hämatologie | ||||
| Lymphopenie | 38 | 8.7 | 32 | 7.4 |
| Chemie | ||||
| Hyperglykämie1 | 57 | 6.5 | 51 | 5.2 |
| Hohes ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 |
| Erhöhte AST | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 |
| Hypernatriämie | 33 | 0.4 | 25 | 0.2 |
| Hypokaliämie | 17 | 2.8 | 10 | 1.7 |
| 1 Basierend auf nicht nüchternen Blutabnahmen | ||||
LATITUDE: Patienten mit metastasiertem Hochrisiko-CSPC
LATITUDE nahm 1199 Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Hochrisiko-CSPC auf, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. Nicht teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einem AST- und/oder ALT-Wert ≥2,5X ULN oder mit Lebermetastasen. Alle Patienten erhielten während der Studie GnRH-Analoga oder wurden zuvor bilateral orchiektomiert. Die mediane Dauer der Behandlung mit ZYTIGA und Prednison betrug 24 Monate.
Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen im ZYTIGA-Arm, die bei ≥5% der Patienten auftraten, mit einer ≥2%igen absoluten Zunahme der Häufigkeit im Vergleich zu denen im Placebo-Arm.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei ≥5% der Patienten im ZYTIGA-Arm in LATITUDE1
| System/Organklasse Unerwünschte Wirkungen | ZYTIGA mit Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Alle Grade 2 % | Grad 34 % | Alle Klassenstufen % | Klasse 3-4 % | |
| Gefäßerkrankungen | ||||
| Bluthochdruck | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Hitzewallungen | 15 | 0.0 | 13 | 0.2 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
| Hypokaliämie | 20 | 10 | 3.7 | 1.3 |
| Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 |
| Aspartat-Aminotransferase erhöht3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 |
| Infektionen und Befall | ||||
| Harnwegsinfektion | 7.0 | 1.0 | 3.7 | 0.8 |
| Infektion der oberen Atemwege | 6.7 | 0.2 | 4,7 | 0,2 |
| Störungen des Nervensystems | ||||
| Kopfschmerzen | 7,5 | 0.3 | 5.0 | 0.2 |
| Atemwegs-, Thorax- und Mediastinalbeschwerden | ||||
| Husten4 | 6.5 | 0.0 | 3.2 | 0 |
| 1 Alle Patienten erhielten einen GnRH-Agonisten oder hatten sich einer Orchiektomie unterzogen. 2 Unerwünschte Ereignisse, eingestuft nach CTCAE Version 4.0 3 Berichtet als unerwünschtes Ereignis oder Reaktion 4 Einschließlich Husten, produktiver Husten, Hustensyndrom der oberen Atemwege |
||||
Tabelle 6 zeigt Laboranomalien, die bei >15% der Patienten auftraten, und zwar häufiger (>5%) in der ZYTIGA-Gruppe im Vergleich zu Placebos.
Tabelle 6: Laboranomalien bei >15% der Patienten im ZYTIGA-Arm von LATITUDE
| Laboranomalien | ZYTIGA mit Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | |
| Hämatologie | ||||
| Lymphopenie | 20 | 4.1 | 14 | 1.8 |
| Chemie | ||||
| Hypokaliämie | 30 | 9.6 | 6,7 | 1,3 |
| Erhöhte ALT | 46 | 6,4 | 45 | 1.3 |
| Erhöhtes Gesamtbilirubin | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 |
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In den kombinierten Daten von 5 randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien trat Herzversagen bei Patienten in der ZYTIGA-Gruppe häufiger auf als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (2,6 % gegenüber 0,9 %). Eine Herzinsuffizienz des Grades 3-4 trat bei 1,3 % der Patienten unter ZYTIGA auf und führte zu 5 Behandlungsabbrüchen und 4 Todesfällen. Eine Herzinsuffizienz des Grades 3-4 trat bei 0,2 % der Patienten unter Placebo auf. In der Placebogruppe gab es keinen Behandlungsabbruch und zwei Todesfälle aufgrund von Herzversagen.
In denselben kombinierten Daten waren die meisten Arrhythmien Grad 1 oder 2. In den ZYTIGA-Armen gab es einen Todesfall im Zusammenhang mit Arrhythmie und drei Patienten mit plötzlichem Herztod, in den Placebo-Armen fünf Todesfälle. In den ZYTIGA-Armen gab es 7 (0,3 %) Todesfälle aufgrund von Herz-Kreislauf-Stillstand und in den Placebo-Armen 2 (0,1 %) Todesfälle. Myokardiale Ischämie oder Myokardinfarkt führten bei 3 Patienten in den Placebo-Armen und bei 3 Patienten in den ZYTIGA-Armen zum Tod.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von ZYTIGA mit Prednison nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: nicht-infektiöse Pneumonitis.
Muskuloskelettale und Bindegewebs-Erkrankungen: Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse.
Hepatobiliäre Erkrankungen: fulminante Hepatitis, einschließlich akutem Leberversagen und Tod.
Herz-Erkrankungen: QT-Verlängerung und Torsades de Pointes (beobachtet bei Patienten, die eine Hypokaliämie entwickelten oder kardiovaskuläre Grunderkrankungen hatten).
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