Exosomen zur Verabreichung von Medikamenten über die Blut-Hirn-SchrankeEdit

Eine Gruppe der Universität Oxford unter der Leitung von Prof. Matthew Wood behauptet, dass Exosomen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und siRNAs, Antisense-Oligonukleotide, Chemotherapeutika und Proteine gezielt an Neuronen abgeben können, nachdem sie systemisch (in Blut) injiziert wurden. Da diese Exosomen in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, könnte dieses Protokoll das Problem der unzureichenden Verabreichung von Medikamenten an das zentrale Nervensystem lösen und unter anderem Alzheimer, Parkinson und Hirnkrebs heilen. Das Labor hat vor kurzem den Zuschlag für ein neues 30-Millionen-Euro-Großprojekt erhalten, an dem Experten aus 14 akademischen Einrichtungen, zwei Biotechnologie- und sieben Pharmaunternehmen beteiligt sind, um das Konzept in die Klinik zu übertragen.

Pro-DrugsEdit

Dabei handelt es sich um die Tarnung medizinisch aktiver Moleküle mit lipophilen Molekülen, die es ihnen ermöglichen, die Blut-Hirn-Schranke besser zu durchdringen. Medikamente können durch lipophilere Elemente oder Strukturen getarnt werden. Diese Form des Medikaments ist aufgrund der lipophilen Moleküle inaktiv, wird dann aber entweder durch enzymatischen Abbau oder einen anderen Mechanismus zur Entfernung der lipophilen Verkleidung aktiviert, um das Medikament in seine aktive Form zu überführen. Diese Pro-Arzneimittel haben jedoch einige große Nachteile. Der erste besteht darin, dass das Pro-Drug die Barriere passieren kann und dann auch wieder passieren kann, ohne dass das Medikament jemals in seiner aktiven Form freigesetzt wird. Der zweite Grund ist die schiere Größe dieser Art von Molekülen, die es immer noch schwierig macht, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.

Peptid-MaskierungBearbeiten

Ähnlich wie bei den Pro-Drugs besteht eine weitere Möglichkeit, die chemische Zusammensetzung des Medikaments zu maskieren, darin, die Eigenschaften eines Peptids zu verschleiern, indem es mit anderen Molekülgruppen kombiniert wird, die die Blut-Hirn-Schranke eher passieren. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung eines Cholesterinmoleküls anstelle von Cholesterin, das dazu dient, die wasserlöslichen Eigenschaften der Droge zu verschleiern. Diese Art der Maskierung hilft nicht nur dabei, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Auch könnte ein „Targetor“-Molekül an das Medikament angehängt werden, das ihm hilft, die Schranke zu passieren, und dann, sobald es im Gehirn ist, so abgebaut wird, dass das Medikament das Gehirn nicht mehr passieren kann. Sobald der Wirkstoff die Schranke nicht mehr passieren kann, kann er konzentriert und für den therapeutischen Einsatz nutzbar gemacht werden. Dies hat jedoch auch seine Nachteile. Wenn die Droge erst einmal im Gehirn ist, gibt es einen Punkt, an dem sie abgebaut werden muss, um eine Überdosierung im Hirngewebe zu verhindern. Wenn die Droge die Blut-Hirn-Schranke nicht mehr passieren kann, verschärft sich das Problem der Dosierung, und eine intensive Überwachung wäre erforderlich. Damit dies wirksam ist, muss es einen Mechanismus für die Entfernung der aktiven Form des Medikaments aus dem Hirngewebe geben.

Rezeptorvermittelte PermabilisatorenBearbeiten

Das sind Arzneimittel, die die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen. Indem sie die Restriktivität der Schranke verringern, ist es viel einfacher, ein Molekül durch sie hindurchzubekommen. Diese Medikamente erhöhen die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke vorübergehend, indem sie den osmotischen Druck im Blut erhöhen, wodurch die engen Verbindungen zwischen den Endothelzellen gelockert werden. Durch die Lockerung der engen Verbindungen können die Medikamente normal injiziert werden und wirksam in das Gehirn gelangen. Wegen der mit diesen Medikamenten verbundenen Risiken muss dies in einer sehr kontrollierten Umgebung geschehen. Erstens kann das Gehirn mit Molekülen überflutet werden, die durch den Blutstrom fließen und normalerweise durch die Barriere blockiert werden. Zweitens kann die Homöostase des Gehirns gestört werden, wenn sich die engen Verbindungen lockern, was zu Krampfanfällen und einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion führen kann.

NanopartikelBearbeiten

Das vielversprechendste System für die Verabreichung von Arzneimitteln ist die Verwendung von Nanopartikelverabreichungssystemen, bei denen das Arzneimittel an ein Nanopartikel gebunden ist, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Die vielversprechendste Verbindung für die Nanopartikel ist Humanes Serumalbumin (HSA). Die Hauptvorteile bestehen darin, dass Partikel aus HSA ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gut verträglich sind und dass die funktionellen Gruppen des Albumins für eine Oberflächenmodifikation genutzt werden können, die eine spezifische Zellaufnahme ermöglicht. Es hat sich gezeigt, dass diese Nanopartikel die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und Medikamente transportieren können. Um die Wirksamkeit von Nanopartikeln zu erhöhen, versuchen Wissenschaftler, die Nanopartikel zu beschichten, damit sie die Blut-Hirn-Schranke besser überwinden können. Studien haben gezeigt, dass „die Überbeschichtung der Nanopartikel mit Polysorbat 80 zu Doxorubicin-Konzentrationen im Gehirn von bis zu 6 μg/g nach einer i.v.-Injektion von 5 mg/kg führte“, während bei einer Injektion des Medikaments allein oder des unbeschichteten Nanopartikels kein Anstieg feststellbar war. Da es sich hierbei um eine sehr neue Wissenschaft und Technologie handelt, ist die tatsächliche Wirksamkeit dieses Verfahrens noch nicht vollständig bekannt. Wie jung die Forschung auch sein mag, die Ergebnisse sind vielversprechend und deuten darauf hin, dass die Nanotechnologie ein Weg in die Zukunft bei der Behandlung einer Reihe von Hirnerkrankungen ist.

Loaded microbubble-enhanced focused ultrasoundEdit

Microbubbles sind kleine „Blasen“ aus Monolipiden, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können. Sie bilden eine lipophile Blase, die sich leicht durch die Schranke bewegen kann. Ein Hindernis ist jedoch, dass diese Mikrobläschen recht groß sind, was ihre Diffusion ins Gehirn verhindert. Dem wird durch einen fokussierten Ultraschall entgegengewirkt. Der Ultraschall erhöht die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, indem er lokal begrenzte Störungen in den engen Verbindungsstellen verursacht. In Verbindung mit den Mikrobläschen ermöglicht dies den Mikrobläschen einen sehr spezifischen Diffusionsbereich, da sie nur dort diffundieren können, wo der Ultraschall die Schranke stört. Die Hypothese und der Nutzen dieser Verfahren besteht in der Möglichkeit, Mikrobläschen mit einem Wirkstoff zu beladen, der durch die Barriere diffundiert und ein bestimmtes Gebiet ansteuert. Es gibt mehrere wichtige Faktoren, die dies zu einer praktikablen Lösung für die Medikamentenabgabe machen. Der erste ist, dass die beladene Mikroblase nicht wesentlich größer sein darf als die unbeladene. Dadurch wird sichergestellt, dass die Diffusion ähnlich verläuft und die Ultraschallunterbrechung ausreicht, um die Diffusion einzuleiten. Ein zweiter Faktor, der bestimmt werden muss, ist die Stabilität der beladenen Mikrobläschen. Das bedeutet, dass der Wirkstoff vollständig in der Blase verbleibt oder dass es zu einem Auslaufen kommt. Schließlich muss festgelegt werden, wie der Wirkstoff aus der Mikroblase freigesetzt werden soll, sobald er die Blut-Hirn-Schranke passiert hat. Studien haben in Tiermodellen gezeigt, dass diese Methode wirksam ist, um Medikamente an bestimmte Stellen im Gehirn zu bringen.