Abstract

Die Kombination von zwei Antidepressiva bei behandlungsresistenten Depressionen ist eine in der Literatur gut belegte und in der klinischen Praxis akzeptierte Strategie. Der Nutzen der Kombination von mehr als zwei Antidepressiva ist jedoch umstritten. Dies könnte mit der Möglichkeit einer höheren Nebenwirkungsbelastung und mit Zweifeln an der pharmakologischen Wirksamkeit und dem therapeutischen Vorteil im Vergleich zu anderen Standardbehandlungsoptionen zusammenhängen. Wir berichten über einen Rückfall von mittelschweren bis schweren depressiven Symptomen mit Schlaflosigkeit, die nach der Zugabe von Trazodon zu einer Doppelkombination aus Paroxetin und Mirtazapin (in der wirksamen Standarddosis) bei einem Patienten mit behandlungsresistenter Depression erfolgreich remittierten. Wir geben auch einen Überblick über die Literatur und diskutieren den Nutzen einer Dreifachkombination von Antidepressiva bei behandlungsresistenten Depressionen. Dieser klinische Fall verdeutlicht den Nutzen der Kombination von Trazodon als drittes Antidepressivum bei einem Rückfall der depressiven Symptome nach dem Versagen einer dualen Antidepressivakombination. Trazodon kann bei Patienten mit einem Wiederauftreten von mittelschweren bis schweren depressiven Symptomen, die mit Schlafstörungen und/oder Schlaflosigkeit einhergehen, von Vorteil sein und ist besonders dann sinnvoll, wenn Benzodiazepine nicht empfohlen werden. Obwohl ihr Einsatz umstritten und mit einem höheren Risiko von Nebenwirkungen verbunden sein kann, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Antidepressiva-Dreifachkombinationen als zuverlässige Strategien für behandlungsresistente Depressionen in der klinischen Praxis zu bestimmen.

1. Einleitung

Die schwere depressive Störung ist mit einer hohen klinischen Belastung, Morbidität und Behinderung verbunden. Die Anzahl früherer Episoden und subklinische Restsymptome wurden als wichtigste Prädiktoren für ein erneutes Auftreten identifiziert. Wiederkehrende Episoden wiederum wurden hypothetisch mit Neurodegeneration und kognitiver Dysfunktion in Verbindung gebracht. Eine angemessene Behandlung der schweren depressiven Störung und die Verringerung ihrer Belastung sind daher wichtige aktuelle therapeutische Schlüsselfragen. Eine behandlungsresistente Depression oder behandlungsrefraktäre Depression kann jedoch in der klinischen Praxis eine echte Herausforderung darstellen und auch eine weit gefasste Definition haben: Sie kann in der Regel als Versagen beim Ansprechen auf ein Antidepressivum oder zwei Versuche mit Antidepressiva aus verschiedenen pharmakologischen Klassen in adäquaten Kursen (in maximaler Dosis für eine Dauer von mindestens 6 Wochen), auf zwei Antidepressiva in Kombination oder auf die Elektrokrampftherapie (EKT) dargestellt werden oder kann auch dargestellt werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung besteht oder ein Rückfall nach anfänglichem Ansprechen auf die Behandlung auftritt.

Aktuelle klinische und Konsensus-Leitlinien empfehlen einen schrittweisen Wechsel des ursprünglichen Antidepressivums, nachdem die maximale Dosis versagt hat, eine Augmentation (Zugabe von Schilddrüsenhormonen, niedrig dosierten atypischen Antipsychotika oder Stimmungsstabilisatoren) und die Kombination von Antidepressiva (antidepressive Polypharmazie) . Was die letztgenannte Strategie betrifft, so ist die Kombination von zwei Antidepressiva mit komplementären pharmakologischen Wirkungen zwar gut akzeptiert, die Dreifachkombination von Antidepressiva ist jedoch weniger beschrieben und umstritten. Hier stellen wir einen Rückfall mittelschwerer bis schwerer depressiver Symptome bei einem Patienten mit behandlungsresistenter Depression vor, der nach der Zugabe von Trazodon zu einer dualen Antidepressivakombination aus Paroxetin und Mirtazapin (in Standarddosen) wirksam behandelt werden konnte; wir erörtern auch die Vor- und Nachteile der Kombination von drei Antidepressiva als Strategie bei der Behandlung von behandlungsresistenter Depression.

2. Fallbeschreibung

Eine 42-jährige Patientin wurde von ihrem Hausarzt wegen rezidivierender Symptome einer Major Depression in unsere Ambulanz geschickt, die auf eine Behandlung mit Paroxetin 20 mg/Tag über 2 Monate nicht ansprachen. Zwei Jahre zuvor hatte sie eine mittelschwere bis schwere depressive Episode erlitten, die mit einer Panikstörung einherging und über einen Zeitraum von 9 Monaten erfolgreich mit Paroxetin 20 mg/Tag behandelt wurde. Die Patientin erreichte nach 2 Monaten eine vollständige Remission und schloss weitere 6 Monate der Behandlung ab. Nachdem sie das Paroxetin einen Monat lang schrittweise abgesetzt hatte, blieb sie in den folgenden 12 Monaten euthymisch. In jüngster Zeit zeigte die Patientin ein Wiederauftreten depressiver Symptome, die sich über drei Monate hinweg entwickelten und durch Traurigkeit, Angst, Anhedonie, Apathie, Schlaflosigkeit, Schwierigkeiten bei der Ausübung von Arbeitstätigkeiten aufgrund geringer Aufmerksamkeit und Konzentration, verminderte sexuelle Libido und Appetit, Müdigkeit und Asthenie sowie Gefühle der Hoffnungslosigkeit und Hilflosigkeit gekennzeichnet waren. Die Patientin hat die Behandlung mit Paroxetin 20 mg/Tag in den letzten 8 Wochen durch ihren Hausarzt wieder aufgenommen. Da die Behandlung nicht ansprach, wurde die Patientin in unsere Ambulanz überwiesen.

Beim ersten Termin kam sie mit ihrem Ehemann und sagte, sie sei seit 20 Jahren verheiratet und habe zwei Kinder im Alter von 17 und 11 Jahren. Seit 10 Jahren arbeitet sie als Angestellte in einer Bekleidungsfabrik. Ihr Ehemann äußerte sich besorgt und beunruhigt über ihren depressiven Zustand und sagte, dass sie sich zu Hause „immer über alles beschwert“. Sie brachten ihren klinischen Zustand nicht mit dem Vorhandensein jüngster bemerkenswerter Lebensereignisse wie persönlicher, familiärer oder arbeitsrechtlicher Probleme in Verbindung. Dennoch fehlte die Patientin tagelang an ihrer Arbeitsstelle.

Wir haben eine gründliche klinische Untersuchung durchgeführt. Bei der Untersuchung des psychischen Zustands war die Patientin zeitlich, örtlich und persönlich orientiert. Sie zeigte eine depressive Stimmung ohne Suizidgedanken. Es lag eine psychomotorische Retardierung vor. Es wurden keine halluzinatorischen Aktivitäten und keine formale oder inhaltliche Denkstörung festgestellt. Die Einsicht in ihren krankhaften Zustand war erhalten. Die körperlichen und neurologischen Untersuchungen waren unauffällig. Routinemäßige Blutuntersuchungen wie Blutbild, Plasmaglukose, Harnstoff und Elektrolyte (U&E), Leberfunktionstests (LFT), Schilddrüsenfunktionstests (TFT), Urinuntersuchung, Drogenscreening, Elektroenzephalogramm und Computertomographie des Gehirns wurden ebenfalls durchgeführt, und die Ergebnisse lagen im Normbereich. Es gab keine auffälligen medizinischen oder familiären Vorbelastungen und keine persönliche Vorgeschichte von Drogenmissbrauch. Es gab auch keine frühere oder aktuelle persönliche Anamnese von manischen oder hypomanischen Symptomen oder psychiatrischen Erkrankungen in der Familiengeschichte.

Eine schwere depressive Störung, rezidivierende Episode, mittelschwer bis schwer, wurde diagnostiziert. Die Patientin wurde angewiesen, Paroxetin auf 40 mg/Tag (20 mg pro Tag) zu erhöhen und Mirtazapin 15 mg vor dem Schlafengehen zu kombinieren. Sie nahm regelmäßig an monatlichen oder zweimonatlichen Sitzungen zur Überwachung und zur Durchführung einer kurzen kognitiven Verhaltenspsychotherapie teil. Nach einem Monat zeigte sich zwar eine leichte Verbesserung des klinischen Zustands, doch die Patientin hatte weiterhin eine mittelschwere depressive Verstimmung mit mittelschwerer und schwerer Schlaflosigkeit. Daraufhin wurde die Mirtazapin-Dosis auf 30 mg erhöht, und nach 4-6 Wochen dieser Behandlungsoptimierung wurde die klinische Remission bestätigt und die Patientin kehrte an ihren Arbeitsplatz zurück.

Nach drei Monaten der dualen Kombination von Paroxetin 40 mg/Tag und Mirtazapin 30 mg/Tag (nach 6 Wochen Remission der depressiven Symptomatik) wurde jedoch erneut ein mittelschwerer bis schwerer Rückfall der depressiven Symptome, begleitet von Schlaflosigkeit, bestätigt. Ein Rückfall ist definitionsgemäß die Rückkehr depressiver Symptome vor der vollständigen Remission oder innerhalb der ersten Monate nach Erreichen der Remission. Nach dem DSM-5 muss zwischen einer früheren und einer neuen Episode ein Intervall von mindestens zwei aufeinander folgenden Monaten mit vollständiger Remission liegen, damit von einem Rückfall gesprochen werden kann. In diesem speziellen Fall kehrten die depressiven Symptome zurück, bevor die vollständige Remission zwei Monate lang erreicht war, so dass ein Rückfall der vorherigen depressiven Episode in Betracht gezogen werden muss.

Die Patientin und ihre Familie wurden über die möglichen Alternativen zur Bewältigung des Rückfalls der Symptomatik informiert, darunter die weitere Erhöhung der Paroxetin- oder Mirtazapin-Dosierung, Augmentationsstrategien (einschließlich Schilddrüsenhormone und Stimmungsstabilisatoren oder Antipsychotika in niedrigerer Dosierung), die Hinzufügung eines dritten Antidepressivums, das sedierende Eigenschaften und ein relativ gut verträgliches Nebenwirkungsprofil aufweist, wie Trazodon, oder alternativ EKT. Aufgrund der möglichen Notwendigkeit einer gleichzeitigen Gabe eines hypnotischen Benzodiazepins oder eines Schlafmittels zu den ersten Alternativen entschied sich die Patientin zusammen mit ihrem Ehemann für die Gabe von Trazodon zur Behandlung eines mittelschweren bis schweren Rückfalls der depressiven Symptomatik, der mit Schlaflosigkeit einhergeht. Diese Option wurde auch zu Lasten der EKT bevorzugt. Dementsprechend wurde die Patientin angewiesen, die Trazodon-Dosis langsam zu erhöhen (50 mg alle drei Tage zur Schlafenszeit), bis sie 150 mg/Tag erreichte. Sie wurde auch darauf hingewiesen, dass sie sich der möglichen Nebenwirkungen bewusst sein und Trazodon absetzen sollte, wenn schwerwiegende Begleiterscheinungen auftraten. Stattdessen wurde die Trazodon-Gabe gut vertragen, und nach Erreichen der Dosis von 150 mg/Tag wurde eine bemerkenswerte Verbesserung der Schlafsymptome festgestellt. Auch die übrigen depressiven Symptome waren nach 6 Wochen verschwunden, und die Patientin gewann ihr Selbstwertgefühl zurück. Vor Beginn der Behandlung mit Trazodon und nach der Erhöhung der Trazodon-Dosis wurden regelmäßige Kontrollen durchgeführt, einschließlich der Bestimmung von Gewicht, Blutdruck und Elektrokardiogramm sowie wiederholter Blut- (Plasmaglukose, FBC, U&E und LFTs) und Urinuntersuchungen. Die Werte lagen innerhalb der normalen Grenzen, und es wurden auch keine Nebenwirkungen festgestellt oder gemeldet. Nach 6 Monaten wurde Trazodon schrittweise reduziert (50 mg pro Monat) und abgesetzt. Der Patient blieb asymptomatisch und euthymisch unter Paroxetin und Mirtazapin in Erhaltungsdosen für weitere 12 Monate und benötigte keine weiteren Medikamentenanpassungen.

3. Diskussion

Dieser Fall zeigt einen Rückfall der depressiven Symptomatik begleitet von Schlaflosigkeit bei einem Patienten mit behandlungsresistenter Depression, der bereits eine Doppelkombination von Paroxetin und Mirtazapin (in Standarddosen) einnahm, die durch Hinzufügen von Trazodon (als drittes Antidepressivum) erfolgreich behandelt wurde. Neben der Optimierung oder Augmentation ist die Kombination von Antidepressiva eine der empfohlenen Strategien bei behandlungsresistenten Depressionen. Es bestehen jedoch nach wie vor erhebliche Lücken in Bezug auf ihre Kosteneffizienz, ihren längerfristigen Nutzen und auch auf die klinischen Strategien, die bei Versagen dieser Optionen anzuwenden sind. Die doppelte Kombination einiger Antidepressiva findet in der Literatur breite Unterstützung: Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Venlafaxin (Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, SNRI) + Mirtazapin (noradrenerges und spezifisch serotoninerges Antidepressivum, NaSSA) oder Mianserin (tetrazyklisches Antidepressivum, TeCA); und SSRI plus Bupropion (Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, NDRI) . Andere Kombinationen, wie z. B. Monoaminoxidasehemmer (MAOI) + trizyklische Antidepressiva (TCA) oder SSRI + TCA, sind weniger gut belegt, wurden aber früher ebenfalls häufig eingesetzt und in der klinischen Praxis akzeptiert. Umstrittener ist die Kombination von mehr als zwei Antidepressiva, die weniger gut untersucht ist und über die weniger berichtet wurde. Dies könnte mit der Möglichkeit einer größeren Nebenwirkungsbelastung (einschließlich des serotonergen Syndroms und des Syndroms der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion, SIADH) und mit einer höheren Anzahl klinisch bedeutsamer Arzneimittelinteraktionen als Folge der Polypharmazie verbunden sein. Darüber hinaus gibt es auch Zweifel am pharmakologischen Vorteil gegenüber anderen Standardstrategien. Ungeachtet dessen wurde kürzlich über einige Fälle von behandlungsresistenten oder rezidivierenden Depressionen berichtet, die erfolgreich mit einer Dreifach-Antidepressiva-Kombination behandelt wurden, was die Aufmerksamkeit auf die Möglichkeit lenken könnte, eine verfügbare und praktikable therapeutische Option darzustellen (Tabelle 1) .

Interessanterweise kann die Kombination von Antidepressiva die globale antidepressive Wirksamkeit durch komplementäre und zusätzliche pharmakologische Mechanismen verbessern. Dies könnte ein stichhaltiges theoretisches Argument darstellen, das auch die Nützlichkeit dieser Strategie in der klinischen Praxis unterstützt. Die antidepressiven Eigenschaften von Paroxetin hängen in erster Linie von der Hemmung des Serotonin-Transporters (SERT) ab, aber auch von einer minimalen Hemmung des Noradrenalin-Transporters (NET); außerdem hat es minimale anticholinerge Wirkungen aufgrund des Antagonismus der muskarinischen Typ-1-Rezeptoren (M1). Die antidepressive Wirkung von Mirtazapin beruht auf dem Antagonismus der Serotoninrezeptoren der Typen 2A, 2C und 3 (5-HT2A/2C/3) und dem Antagonismus der adrenergen Rezeptoren des Typs alpha2; es übt außerdem einen Antagonismus der histaminergen Rezeptoren des Typs 1 (H1) (Sedierung und Gewichtszunahme), einen Antagonismus der adrenergen Rezeptoren des Typs alpha1 (orthostatische Hypotonie) und einen M1-Antagonismus (anticholinerge Wirkungen) aus. Trazodon (Serotoninantagonist/Wiederaufnahmehemmer, SARI) übt seine antidepressive Wirkung durch SERT-Hemmung, 5-HT2A/2C-Antagonismus und Alpha2-Adrenorezeptor-Antagonismus aus; es weist auch Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonismus (orthostatische Hypotonie), H1-Antagonismus (Sedierung und Gewichtszunahme) und minimale anticholinerge Wirkungen auf. Darüber hinaus könnten die pharmakologischen Wirkungen von Trazodon auch von seinem aktiven Metaboliten, Meta-Chlorphenylpiperazin (mCPP), abhängen, der eine Affinität (hauptsächlich als Agonist) zu mehreren 5-HT-Rezeptor-Subtypen (einschließlich 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A und 5HT1D) aufweist. Interessanterweise könnten die Wirkungen des mCCP-Agonisten an den 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren den Wirkungen des Trazodon-Antagonisten an denselben Rezeptoren entgegenwirken und hypothetisch dessen antidepressive Wirkung beeinträchtigen. Es scheint jedoch, dass die mCCP-Plasma- und -Gehirnspiegel in vivo weniger als 10 % von Trazodon betragen und daher wahrscheinlich durch die Ausgangssubstanz blockiert werden.

Der Zusatz von Mirtazapin zu Paroxetin verstärkt die SERT-Hemmung von Paroxetin (und die minimale NET-Hemmung) durch den 5HT2A/5HT2C/5HT3/alpha2-Antagonismus von Mirtazapin. Die dritte Zugabe von Trazodon kann die SERT-Hemmung und den 5HT2A/5HT2C- und Alpha2-Antagonismus verstärken und so zur weiteren Maximierung dieser dualen Kombination beitragen. Außerdem könnte es eine vorteilhafte Strategie sein, die Dosis des ersten oder zweiten Antidepressivums in maximaler oder supramaximaler Dosierung zu erhöhen. Die Dreifachkombination aus Paroxetin + Mirtazapin + Trazodon kann also insgesamt die folgenden individuellen, sich ergänzenden antidepressiven Wirkungen haben: SERT-Hemmung (sowohl Paroxetin als auch Trazodon); NET-Hemmung (Paroxetin); 5HT3-Antagonismus (Mirtazapin); und 5HT2A/5HT2C- und Alpha2-Antagonismus (sowohl Mirtazapin als auch Trazodon). Obwohl Trazodon mit bestimmten seltenen Nebenwirkungen wie Priapismus oder nächtlichem Einnässen in Verbindung gebracht werden kann, ist es im Allgemeinen gut verträglich, reduziert die Symptome von Depressionen und wird nicht mit Gewichtszunahme oder sexueller Dysfunktion in Verbindung gebracht. Wichtig ist, dass Trazodon in Kombination mit anderen Antidepressiva, insbesondere mit SSRIs und SNRIs, eingesetzt wird, um Nebenwirkungen zu minimieren und einige Verträglichkeitsprobleme wie Angstzustände oder sexuelle Funktionsstörungen zu lösen, und dass es auch zur Behandlung von Restsymptomen eingesetzt wird, die durch SERT-Hemmung allein nicht gut behandelt werden können. Die ergänzende sedierende Wirkung von Trazodon durch den H1-Antagonismus wird auch zur Verbesserung der Schlafqualität und bei Schlaflosigkeit eingesetzt, was einen geringeren Einsatz von Benzodiazepinen begünstigt. Diese Eigenschaft ist in bestimmten klinischen Situationen nützlich, in denen von der Verwendung von Benzodiazepinen und Schlafmitteln abgeraten werden kann (z. B. bei Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und obstruktiver Schlafapnoe).

In diesem speziellen klinischen Fall wurde die Wahl von Trazodon daher durch eine unmittelbare Wirkung auf den Schlaf und folglich auf die Behandlung der Schlaflosigkeitssymptome des Patienten und auch auf die Behandlung anderer depressiver Symptome beeinflusst. Tatsächlich wurde die Fähigkeit von Trazodon, den Schlaf zu verbessern, als ein wichtiger Mechanismus zur Verbesserung der Wirksamkeit anderer Antidepressiva angesehen. Die Alternativen einer Erhöhung der Paroxetin- oder Mirtazapin-Dosis könnten ebenfalls depressive Symptome beseitigen, erfordern jedoch die Verschreibung eines zusätzlichen hypnotischen Benzodiazepins oder Schlafmittels (zumindest in der Anfangsphase). Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die sedierende Wirkung von Mirtazapin oder Trazodon bei höherer Dosierung nicht zunimmt, sondern möglicherweise durch eine Kombination der beiden Medikamente verstärkt werden kann. Darüber hinaus könnte Mirtazapin auch abgesetzt werden, wenn Trazodon begonnen wird, da beide möglicherweise die gleiche antidepressive Wirkung haben (5HT2A/5HT2C/alpha2-Antagonismus). Ungeachtet dessen kann Mirtazapin durch den 5HT3-Antagonismus eine zusätzliche antidepressive Wirkung haben und auf diese Weise zur Maximierung der antidepressiven Dreifachkombination aus Paroxetin, Mirtazapin und Trazodon beitragen.

Trazodon wurde schrittweise entsprechend der Verträglichkeit des Patienten erhöht, begleitet von einer angemessenen klinischen Überwachung und unter besonderer Beachtung der Nebenwirkungsbelastung. Nach sechsmonatiger erfolgreicher Behandlung und klinischer Remission wurde Trazodon reduziert und schrittweise abgesetzt, wie in den NICE-Leitlinien empfohlen, wonach das Augmentationsmittel zunächst abgesetzt werden sollte.

Trotz des theoretisch vermuteten Vorteils einer Kombination von drei verschiedenen Antidepressiva mit komplementären pharmakologischen Profilen kann die Verwendung in der klinischen Praxis von mehreren Faktoren beeinflusst werden, darunter die klinische Präsentation selbst, die persönliche Verschreibungspraxis des Arztes und nicht zuletzt die Entscheidung eines eindeutig informierten Patienten über die möglichen Behandlungsalternativen. Interessanterweise ist die Einstellung von Psychiatern zur Verschreibungspraxis von Antidepressiva im klinischen Umfeld noch nicht sehr gut untersucht. Nichtsdestotrotz sollte bei der Entscheidung über eine Polypharmazie ein angemessenes Wissen über die allgemeine Pharmakologie vorhanden sein. Ein höheres Risiko für klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen im Zusammenhang mit der Polypharmazie von Antidepressiva kann demnach aus der Hemmung und Induktion von hepatischen Cytochrom-P450-Enzymen (CYP) resultieren, die zu einer antidepressiven Toxizität bzw. zu einer subtherapeutischen Wirkung führen können. Insbesondere die Hemmung der CYP1A2- und CYP3A-Enzyme durch Paroxetin kann zu höheren Plasmaspiegeln von Mirtazapin führen; außerdem hemmt Paroxetin auch CYP2D6, was zu höheren Trazodon-Plasmaspiegeln führen kann. Zusammengenommen können diese zusätzlichen Wirkungen zu einer wechselseitigen Erhöhung der Antidepressiva-Spiegel und einer anschließenden Toxizität wie z. B. einem höheren Risiko für ein Serotonin-Syndrom führen, auch wenn dies in der klinischen Praxis selten vorkommt. Es wurde jedoch auch dokumentiert, dass das Risiko eines Serotonin-Syndroms bei der Verwendung von Antidepressiva, die mit unterschiedlichen Mechanismen auf denselben Signalweg einwirken, nahezu exponentiell ansteigen kann, weshalb dieses Risiko nicht zu vernachlässigen ist.

Der Patient wies jedoch keine Anzeichen oder Symptome eines Serotonin-Syndroms auf, und auch pharmakologische Wechselwirkungen wurden in diesem klinischen Fall aufgrund des Fehlens von Nebenwirkungen und gemeldeter Toxizität vermutlich nicht überprüft. Obwohl diese Wechselwirkungen in der klinischen Praxis pharmakologisch gut vorhergesagt werden können, wurde kürzlich dokumentiert, dass wichtige genetische Polymorphismen im Zusammenhang mit Cytochrom-Enzymen zu variablen pharmakokinetischen Profilen führen können (ultraschnelle oder schlechte Metabolisierer). Darüber hinaus kann die intraindividuelle Variabilität der Behandlungsergebnisse von Antidepressiva auch von unterschiedlichen pharmakodynamischen Reaktionen abhängen (z. B. Genotypen von Serotonintransportern mit hoher Funktionalität). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse hat gezeigt, dass die Kombination von Antidepressiva im Vergleich zur Monotherapie statistisch signifikant überlegen war. Allerdings war der Prozentsatz der Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse bei der Kombinationstherapie mit Antidepressiva höher, was Anlass zu Bedenken hinsichtlich der Therapietreue geben kann. Aufgrund der höheren Wahrscheinlichkeit pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Wechselwirkungen bei der Verschreibung von Antidepressiva-Polypharmazie sollte eine sorgfältigere Überwachung ein praktisches Anliegen sein, um unerwartete oder seltene Nebenwirkungen zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei bestimmten Patientengruppen wie Patienten mit Nieren-, Leber- und Herzfunktionsstörungen, Epileptikern, schwangeren oder stillenden Frauen, älteren Menschen und Kindern.

Darüber hinaus wurde angenommen, dass pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Toleranzeffekte, die sich aus der chronischen Einnahme von Antidepressiva ergeben, mit der Entwicklung von Antidepressiva-Tachyphylaxie oder -Toleranz (Verlust der antidepressiven Wirksamkeit bei der Erhaltungstherapie mit demselben Arzneimittel und Dosierungsschema) in Zusammenhang stehen. Die Nichteinhaltung oder Nichtbefolgung der medikamentösen Behandlung wurde ebenfalls mit einem Rückfall der depressiven Symptomatik in Verbindung gebracht, und obwohl dies nicht durch die Plasmaanalyse der Patientin bewertet wurde, wurde es von ihrem Ehemann genau überwacht und bei jedem Besuch bestätigt. Obwohl diese beiden Faktoren möglicherweise mit dem anfänglichen depressiven Rückfall in Verbindung gebracht werden könnten, war dieser bei unserer Patientin wahrscheinlich eher mit der Verschlimmerung der zugrunde liegenden depressiven Episode verbunden.

4. Schlussfolgerungen

Dieser Fallbericht zeigt einen Rückfall depressiver Symptome mit Schlaflosigkeit, der nach der Zugabe von Trazodon bei einer Patientin mit behandlungsresistenter Depression, die bereits eine frühere duale Antidepressivakombination aus Mirtazapin und Paroxetin in Standardantidepressivadosen einnahm, erfolgreich remittiert wurde. Die Kombination von Trazodon als drittes Antidepressivum in diesem Fallbericht ermöglichte nicht nur eine rasche Kontrolle der Schlaflosigkeit, sondern war auch bei der Behandlung anderer depressiver Symptome wirksam und wurde gut vertragen.

Die Zugabe von Trazodon als Dreifach-Antidepressivum-Kombinationsstrategie kann bei behandlungsresistenten oder rezidivierenden Depressionspatienten eingesetzt werden, bei denen die Standardbehandlungsoptionen, einschließlich der Kombination mit einem dualen Antidepressivum, nicht zu einer erfolgreichen Reaktion geführt haben. So kann die Kombination von Trazodon mit anderen Antidepressiva mit komplementären pharmakologischen Wirkungen die antidepressive Wirkung insgesamt verstärken. Dies kann dadurch erreicht werden, dass Rest-Symptome angegangen werden, die durch ein einzelnes Antidepressivum nicht gut behandelt werden können, wie z. B. die SERT-Hemmung durch SSRIs, oder indem andere zusätzliche pharmakologische Wirkungen ausgeübt werden. Interessanterweise können dadurch auch einige Verträglichkeitsprobleme gelöst werden, indem SSRI- oder SNRI-assoziierte Nebenwirkungen wie sexuelle Funktionsstörungen reduziert werden.

Darüber hinaus könnte die Kombination von Trazodon mit anderen Antidepressiva mit komplementären pharmakologischen Wirkungen eine nachhaltigere und verträglichere Option darstellen als die Alternative, die Dosis der vorherigen dualen Antidepressivakombination individuell zu erhöhen, oder sogar andere Strategien, einschließlich Antidepressivum-Augmentation (Schilddrüsenhormone, niedrig dosierte Stimmungsstabilisatoren oder Antipsychotika) oder EKT. Darüber hinaus kann sie eine besonders nützliche Behandlungsoption bei ausgewählten behandlungsresistenten Depressionen sein, die mit Schlaflosigkeit einhergehen und bei denen die Verschreibung von Benzodiazepinen und anderen Schlafmitteln nicht empfohlen wird.

Es sollten jedoch einige wichtige pharmakologische Aspekte berücksichtigt werden, wenn eine Dreifachkombination von Antidepressiva verschrieben wird. Dementsprechend erfordert die antidepressive Polypharmazie eine strenge klinische Überwachung und Beobachtung, da ein höheres Risiko pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Arzneimittelinteraktionen besteht, über die man sich unbedingt im Klaren sein muss. Diese können mit verstärkten sekundären Nebenwirkungen und Toxizität verbunden sein, einschließlich des Risikos eines Serotonin-Syndroms. Vor der Hinzufügung und Verabreichung eines dritten Antidepressivums ist daher eine analytische Untersuchung unerlässlich (einschließlich Plasmaglukose, FBC, U&E und LFTs); danach sollte eine enge, regelmäßige und sorgfältige klinische Überwachung einschließlich grundlegender Blut- und biochemischer Neubewertungen während der Titration des dritten Antidepressivums durchgeführt werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

Weitere wichtige Einschränkungen dieses Fallberichts hängen mit der naturalistisch angelegten Beobachtungsstudie zusammen, die keine Kontrolle und Bestimmung möglicher Variablen ermöglicht, die das Behandlungsergebnis beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus wurde die Therapietreue der Patienten in der Plasmaanalyse nicht bewertet, und der Schweregrad der depressiven Symptome sowie das klinische Ansprechen auf die Behandlung wurden nicht mit Hilfe einer klinischen Skala beurteilt.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den Stellenwert einer Dreifachkombination von Antidepressiva als Strategie bei der Behandlung behandlungsresistenter Depressionen klar zu definieren. Daher sind große, prospektive und gut kontrollierte Studien erforderlich, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie Fragen der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit genau zu ermitteln und auch um einen direkten Vergleich mit anderen bestehenden Alternativen anzustellen.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren melden keine Interessenkonflikte.

Danksagung

Die Autoren danken Dulce Raposo vom Hospital do Divino Espírito Santo Facilities and Equipment Service für ihre Unterstützung bei der englischen Überarbeitung.