PARADIGMEN DER ROLLE DER CD40-CD40L-INTERAKTIONEN BEI ERKRANKUNGEN

Transplantation. Die Transplantationschirurgie hätte ohne die Entwicklung wirksamer immunsuppressiver Mittel, die das Risiko einer Transplantatabstoßung minimieren, nicht den Erfolg der letzten Jahrzehnte erreicht. Monoklonale Antikörper (MAb) gegen CD40L wurden in vielen Transplantationsmodellen bei Tieren als immunsuppressive Behandlung eingesetzt. Bei Primaten verzögert die Verabreichung von MAb gegen CD40L die Abstoßung von Allotransplantaten, während die Kombination mit CTLA4Ig, einem chimären Protein, das aus der extrazellulären Domäne des Zelloberflächenmoleküls CTLA-4 und der Fc-Region von menschlichem IgG1 besteht und den CD28-B7-Signalweg blockiert, additive und synergistische Effekte hat. Diese Kombinationstherapie verlängert das Überleben von Nierentransplantaten bei Primaten und erhöht das Überleben von Hauttransplantaten bei Mäusen (53, 69). Die Umstellung auf eine Anti-CD40L-MAb-Therapie nach 60 Tagen konventioneller Immunsuppression mit CsA war in einem Nieren-Allotransplantationsmodell mit Affen eine wirksame Behandlung, obwohl CsA bekanntermaßen die CD40L-Expression auf T-Zellen herunterreguliert (7). Es wurde nachgewiesen, dass die CD40L-Genexpression bei akuter Abstoßung um das Vierfache ansteigt. Dies könnte als nichtinvasive Methode zur Überwachung der Allotransplantatfunktion und zur Bestimmung der biologischen Reaktion auf klassische Immunsuppressiva wie CsA und Tacrolimus dienen, die beide bekanntermaßen die CD40L-Induktion hemmen (54). In Tiertransplantationsmodellen unterdrücken Calcineurin-Inhibitoren die CD40L-Expression auf T-Zellen in vitro, aber nicht im lymphatischen Gewebe, was darauf hindeutet, dass der CD40-CD40L-Signalweg während der Behandlung mit diesen Wirkstoffen funktionsfähig bleibt, was in der klinischen Situation zur Abstoßung des Transplantats beitragen kann (63).

Atherosklerose. Atherosklerose, die häufigste tödliche Erkrankung in der westlichen Welt, wird derzeit als chronische, degenerative, entzündliche Erkrankung angesehen, bei der das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt. CD40 und CD40L werden in experimentellen und menschlichen atherosklerotischen Läsionen übermäßig stark exprimiert. Die Ligatur von CD40 auf Atherom-assoziierten Zelltypen wie Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Makrophagen führt zu einer verstärkten Expression von Mediatoren für die Entwicklung von Atherosklerose, wie Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren und Metalloproteinasen. Die Blockierung von CD40-CD40L-Interaktionen mit Anti-CD40L-MAK bei Mäusen führt zu einer verminderten Bildung und Progression von Atheromen bei Mäusen, fördert aber auch solche Veränderungen in der Biologie und Struktur der Läsion, die für die Plaquestabilisierung bei der menschlichen Erkrankung von Bedeutung sein könnten (52).

Plättchen exprimieren ebenfalls CD40L und tragen vermutlich wesentlich zur Rekrutierung von Entzündungszellen am geschädigten Endothel in vivo bei (5). Aktivierte T-Zellen, die CD40L exprimieren, befinden sich in der atherosklerotischen Gefäßwand, eine Tatsache, die die Hypothese unterstützt, dass aktivierte CD4+ T-Zellen den atherosklerotischen Prozess orchestrieren können (43).

Weitere Krankheiten, bei denen das CD40-CD40L-Paar eine Rolle spielen könnte, sind in Tabelle 1 kurz dargestellt. Eine kurze Erörterung der Rolle dieser Interaktion bei den Autoimmunkrankheiten systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis (RA) und Polymyositis folgt unten.

SLE. (i) CD40L-Expression bei menschlichem SLE (Tabelle 2). Desai-Mehta et al. haben berichtet, dass periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) von Patienten mit aktivem Lupus einen 21-fachen Anstieg des Prozentsatzes von CD40L+ CD4+ Zellen im Vergleich zu gesunden Personen aufweisen. Nach weiterer Stimulierung der PBMC mit Anti-CD3-MAb stieg der Prozentsatz der CD40L+ CD4+-Zellen bei gesunden Personen um das Fünffache, bei aktiven SLE-Patienten jedoch nur um das 1,4-Fache. Der Prozentsatz der CD40L+ T-Zellen blieb jedoch in der aktiven SLE-Gruppe weiterhin höher. Die PBMC von Patienten mit SLE in Remission verhielten sich ähnlich wie die der Kontrollgruppe. Ähnliche Beobachtungen wurden hinsichtlich der CD40L-Expression von CD8+ T-Zellen gemacht, die frisch aus aktiven SLE-Patienten isoliert wurden (22-fach höhere Expression als in der Kontrollgruppe). B-Zellen überexprimieren CD40L bei aktiven SLE-Patienten in einem Ausmaß, das mit dem der aktivierten T-Zellen vergleichbar ist. Normale menschliche B-Zellen exprimieren CD40L nur in sehr geringen Mengen und nur dann, wenn sie manipuliert werden, im Gegensatz zu B-Zellen bei aktivem SLE, die CD40L spontan exprimieren (12).

In einer von Koshy et al. veröffentlichten Studie zeigten aktivierte PBMC von gesunden Probanden oder Kontrollpatienten eine hochintensive Expression von CD40L mit einem allmählichen Rückgang auf Werte nahe dem Ausgangswert nach 48 Stunden, während PBMC von Lupus zu diesem Zeitpunkt weiterhin deutlich höhere CD40L-Werte aufwiesen. In dieser Studie wurde keine offensichtliche Korrelation der CD40L-Expression mit der Krankheitsaktivität festgestellt (33).

Higuchi et al. bestätigten diese Ergebnisse sowohl bei SLE als auch bei Lupus in der Maus, was darauf hindeutet, dass die ektopische CD40L-Expression in Lupus-B-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von SLE spielen könnte. Transgene Lupus-anfällige Mäuse, die CD40L auf B-Zellen exprimieren, produzieren spontan Autoantikörper, und darüber hinaus entwickelt die Hälfte dieser Mäuse eine Glomerulonephritis mit Immunkomplexablagerungen (22). Devi et al. haben ebenfalls die hohe Expression von CD40L auf T- und B-Lupuszellen bestätigt. Genauer gesagt, exprimieren 45 % der T-Zellen von SLE-Patienten CD40L, verglichen mit nur 8 bis 18 % der T-Zellen von gesunden Personen oder RA-Patienten. Außerdem wiesen 30 % der 48 untersuchten SLE-Patienten auch auf B-Zellen eine erhöhte Expression von CD40L auf (13). Im Gegensatz zu den oben genannten Ergebnissen gibt es jedoch einen Bericht, in dem keine Veränderungen der CD40L-Expression in Lupus-Lymphozyten festgestellt wurden. Stattdessen berichteten diese Autoren über eine hohe Expression von CD86 auf SLE-B-Zellen, das ebenfalls ein wichtiges kostimulatorisches Molekül ist (3). In einer anderen Studie wurde berichtet, dass Monozyten von Patienten mit aktivem SLE in abweichender Weise CD40L exprimieren. Dreiundzwanzig Patienten mit aktivem SLE wurden untersucht und mit 16 gesunden Personen verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Häufigkeit der CD40L-exprimierenden peripheren Monozyten von SLE-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden um das Siebenfache erhöht war. Die CD40L-Expression wurde sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene nachgewiesen und korrelierte signifikant mit der Krankheitsaktivität (28).

CD40L wird von der Zelloberfläche aktivierter T-Zellen durch eine Matrix-Metalloproteinase abgespalten, wobei sCD40L freigesetzt wird, ein Molekül von etwa 18 bis 20 kDa, das Homotrimere bildet. Ein Bericht, der die funktionelle Rolle von sCD40L untersuchte, kam zu dem Schluss, dass sCD40L die Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen induzieren kann. Die sCD40L-Plasmakonzentrationen waren bei aktiven SLE-Patienten deutlich höher als bei gesunden Spendern. Diese Werte korrelierten mit der Krankheitsaktivität, die anhand der SLEDAI gemessen wurde, und den zirkulierenden Autoantikörpertitern gegen doppelsträngige DNA (dsDNA). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass hohe sCD40L-Spiegel bei aktiven SLE-Patienten eine pathogene Rolle bei der Vaskulitis und der bei aktivem Lupus auftretenden Nephritis spielen könnten. Die Autoren schlugen vor, dass der sCD40L-Spiegel in Zukunft als prädiktiver Marker für das Auftreten von SLE-Erkrankungen dienen könnte (27). Vakkalanka et al. wiesen ebenfalls signifikant höhere Durchschnittskonzentrationen von sCD40L bei Lupus-Patienten nach als bei Kontrollpersonen und gesunden Probanden. Konkret wurden 66 Patienten mit SLE untersucht und mit 30 Kontrollpatienten und 23 gesunden Personen verglichen. Bei den gesunden Probanden war sCD40L fast nicht nachweisbar, während 38 Patienten mit SLE einen sCD40L-Spiegel von über 2 ng/ml aufwiesen (mit einer mittleren Konzentration von 2,61 ± 2,15 ng/ml) und nur 7 Patienten aus der Krankheitskontrolle einen sCD40L-Spiegel von über 1 ng/ml hatten. Die Patienten wurden je nach klinischen Symptomen in drei Gruppen eingeteilt: schwer, mittelschwer und leicht. Patienten mit schwerem SLE wiesen eine mittlere sCD40L-Konzentration von 3,93 ± 2,86 ng/ml auf, Patienten mit mittelschwerem SLE eine mittlere sCD40L-Konzentration von 2,81 ± 1,57 ng/ml, und Patienten mit leichter Erkrankung hatten eine mittlere sCD40L-Konzentration von 1,52 ± 1.06 ng/ml, was auf eine Korrelation zwischen der sCD40L-Konzentration und der Krankheitsaktivität hinweist (62).

Während die CD40L-Induktion auf aktivierten normalen T-Zellen in Gegenwart von CsA gehemmt wird, ist es interessant, dass dieser Effekt nicht für SLE-T-Zellen gilt. Eine Studie über die CD40L-Expression bei menschlichem Lupus kam zu dem Schluss, dass CsA die verlängerte und verstärkte CD40L-Expression, die in vitro auf Anti-CD3 MAb-aktivierten Lupus-T-Zellen beobachtet wurde, nicht hemmen konnte. Die Resistenz gegen CsA war unabhängig von der Krankheitsaktivität. Auch zirkulierende Lupusmonozyten zeigen eine ausgeprägte Resistenz gegen die hemmende Wirkung von CsA auf die CD40L-Expression. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CD40L-Induktion auf SLE-T-Zellen möglicherweise durch einen Calcium/Calcineurin-unabhängigen Weg reguliert wird (29).

Es ist nicht klar, warum die CD40L-Expression bei SLE-Patienten höher ist und ob diese Überexpression pathogenetische Auswirkungen hat. Es wurde vorgeschlagen, dass SLE-T-Lymphozyten, wenn sie durch TCR-Aktivität aktiviert werden, ein NFAT-dominantes Profil anstelle eines ausgewogenen NFAT-AP-1-Transkriptionsfaktorprofils bevorzugen. Diese Gruppe intrazellulärer Mediatoren fördert die Transkription und mRNA-Stabilität bestimmter Gene, darunter das CD40L-Gen. Die frühe Expression von CD40L auf SLE-T-Zellen erfordert den CsA-sensitiven NFAT-Signalweg, aber die verlängerte Expression ist stärker von einer spezifischen MAP-Kinase abhängig, d. h. der extrazellulären signalregulierten Kinase. Eine erhöhte und anhaltende Aktivität der extrazellulären signalregulierten Kinase in Lupus-T-Zellen könnte über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP-1 und möglicherweise durch Stabilisierung der CD40L-mRNA zur Überexpression von CD40L beitragen (10, 68). Die zytoplasmatischen Ca2+-Flüsse sind in zirkulierenden T- und B-Zellen von SLE-Patienten überdurchschnittlich hoch, und es wurde vorgeschlagen, dass diese Abnormalität den molekularen Hintergrund für die abnorme CD40L-Expression bei Lupus darstellen könnte (38, 40, 64). Es gibt auch Hinweise darauf, dass der bei SLE-Patienten beschriebene Mangel an der ζ-Kette des TCR teilweise für die oben erwähnte abnorme Ca2+-Reaktion verantwortlich sein könnte (39, 61). Dieser Zusammenhang wurde durch den jüngsten Bericht untermauert, dass die transfektionelle Korrektur des Mangels an der TCR ζ-Kette in Lupus-T-Zellen zu einer Normalisierung der zytoplasmatischen Ca2+-Flüsse führt (48).

(ii) Verwendung von Anti-CD40L MAb in Lupus-Modellen und bei SLE. Die vielfältigen Funktionen von CD40/CD40L bei der Immunantwort haben es zu einem attraktiven Ziel für therapeutische Interventionen bei Autoimmunerkrankungen gemacht. MAbs gegen CD40L wurden zunächst in murinen Lupusmodellen getestet. Die Behandlung von New Zealand Black × New Zealand White (NZB×NZW) F1-Mäusen mit kontinuierlichen Anti-CD40L-MAK-Infusionen führte zu einer Verzögerung des Krankheitsausbruchs um durchschnittlich 4 Monate, zu einem Rückgang der IgG-Anti-dsDNA-Autoantikörperspiegel, zu einer Verzögerung der Anhäufung von T-Zellen, die den aktivierten Gedächtnisphänotyp tragen, zu einer Verringerung der Anzahl von B-Zellen in der Milz und zu einer Unterdrückung von Ig-Klassenwechsel und somatischen Mutationen. Die Serumspiegel von IgG-Anti-dsDNA-Antikörpern waren um das 4- bis 10-fache niedriger als bei unbehandelten altersgleichen Kontrollen. Nach Beendigung der Behandlung unterschied sich der T-Zell-Phänotyp der behandelten Mäuse nicht mehr von dem der Kontrollen, und die B-Zellen erreichten einen vollständig aktivierten Phänotyp mit erhöhten IgG-anti-dsDNA-Titern und der Entwicklung von Proteinurie und fortschreitender Nierenerkrankung (65).

In einer anderen Studie wurde eine Kombinationsbehandlung mit Anti-CD40L-Antikörpern und CTLA4Ig eingesetzt. Die kurzzeitige Kombinationsbehandlung von NZB×NZW F1 pränephritischen Mäusen führte zu einem verzögerten Einsetzen der Nierenfunktionsstörung für etwa 6 Monate. Nach dem Auftreten der Proteinurie konnte eine erneute Behandlung bei den zuvor behandelten Mäusen eine Remission herbeiführen, nicht jedoch bei den zuvor unbehandelten Mäusen. Der Gehalt an IgG-Anti-dsDNA-Autoantikörpern ging zurück, und die Milz der Mäuse war auch 16 bis 20 Wochen nach der Infusion noch deutlich von B-Zellen entleert. Es wurde postuliert, dass die Behandlung mit CTLA4Ig und Anti-CD40L-MAb synergistisch wirken könnte, um antiapoptotische Signale zu blockieren und somit die Apoptose von B-Zellen während der frühen B-Zell-Aktivierung zu erleichtern. Diese Behandlung führte nicht zu einer langfristigen globalen Immunsuppression (66).

Die vielversprechenden Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien wurden beim SLE nicht bestätigt. Beim Lupus des Menschen ist Cyclophosphamid nach wie vor der „Goldstandard“ für die Behandlung der schweren Organbeteiligung. Cyclophosphamid ist ein Alkylierungsmittel, das eine unspezifische Hemmung der Immunantwort und eine klinisch signifikante Immunsuppression bewirkt. Es hat erhebliche Nebenwirkungen, darunter Blasenkrebs und Keimdrüsenversagen, so dass neue therapeutische Maßnahmen erforderlich sind. Die Verabreichung von Cyclophosphamid ist eine bewährte Behandlung der Lupusnephritis, einer häufigen und gefürchteten Komplikation des SLE und eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität.

Zwei Studien zur Verabreichung von Anti-CD40L-MAK bei menschlichem Lupus sind veröffentlicht worden. In der ersten, einer doppelblinden, placebokontrollierten Multicenterstudie der Phase 2 wurden 85 Patienten mit leichtem bis mäßig aktivem SLE eingeschlossen und erhielten über einen Zeitraum von 16 Wochen sechs Injektionen von IDEC-1 (Anti-CD40L MAb) oder Placebo. Die Wirksamkeit wurde in Woche 20 in erster Linie anhand des SLEDAI bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit IDEC-1 sicher und gut verträglich war, aber im Vergleich zu Placebo keine Wirksamkeit zeigte (19, 26).

Die zweite Studie untersuchte Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener proliferativer Lupusnephritis unter Verwendung von BG9588 (Anti-CD40L MAb). Achtundzwanzig Patienten mit aktiver proliferativer Lupusnephritis wurden eingeschlossen und erhielten 20 mg BG9588/kg Körpergewicht in zweiwöchentlichen Abständen für die ersten drei Dosen und in monatlichen Abständen für vier weitere Dosen. Die Ergebnisse zeigten eine 50-prozentige Verringerung der Proteinurie (sofern vorhanden) ohne Verschlechterung der Nierenfunktion, das Verschwinden der Hämaturie und einen Anstieg der C3-Konzentration im Serum. Die Anti-dsDNA-Autoantikörper-Titer gingen nach der Therapie zurück, mit einer durchschnittlichen Verringerung von 38,8, 50,1 und 25,3 % 1, 2 bzw. 3 Monate nach der Behandlung (4). Diese Studie wurde aufgrund thromboembolischer Komplikationen vorzeitig abgebrochen. Insbesondere wurde über zwei Fälle von Myokardinfarkt berichtet. Die thrombotischen Effekte, die dieses Behandlungsschema komplizierten, warfen wichtige Fragen im Hinblick auf künftige Studien am Menschen auf. Es ist anzumerken, dass keiner der Patienten, die ein thrombotisches Ereignis erlitten, nachweisbare Antiphospholipid-Antikörper hatte. Die Rolle der CD40-CD40L-Interaktion bei diesen thrombotischen Komplikationen bleibt unklar und hypothetisch.

Eine Studie an 5 Patienten mit Lupusnephritis, die eine Anti-CD40L-Therapie erhielten, zeigte, dass eine kurze Behandlung mit dieser Substanz zu einer Verringerung der Zahl der IgG-Anti-DNA-Antikörper produzierenden B-Zellen führt. Diese Veränderungen hielten auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung an (25). Eine ähnliche Studie an vier Patienten mit aktiver Lupusnephritis, die mit Anti-CD40L (BG9588) behandelt wurden, zeigte, dass B-Zellen, die CD38, CD5 und CD27 exprimieren, die als B-Zell-Differenzierungsmarker gelten, während der Anti-CD40L-Behandlung aus der Peripherie verschwanden. Diese Veränderungen waren mit einem Rückgang der Anti-dsDNA-Antikörperspiegel, der Proteinurie und des SLE-Krankheitsaktivitätsindex verbunden (20).

RA. (i) CD40L-Expression bei RA (Tabelle 2). RA ist eine häufige Autoimmunerkrankung des rheumatischen Formenkreises, die durch einen chronischen gewebezerstörenden Prozess gekennzeichnet ist, der auf eine möglicherweise anhaltende antigengesteuerte Immunantwort zurückzuführen ist. Da aktivierten T-Zellen eine Schlüsselrolle zugeschrieben wird, ist es nicht überraschend, dass CD40-CD40L-Interaktionen im Zusammenhang mit RA untersucht wurden.

Berner et al. untersuchten die Expression von CD40L auf T-Zellen von Patienten mit RA. Es wurden zweiundsechzig Patienten mit RA und 20 gesunde Probanden untersucht. CD40L wurde auf >10 % der T-Zellen von 29 % der RA-Patienten stark exprimiert, aber auf 0 % der T-Zellen der gesunden Kontrollpersonen. RA-Patienten mit >10% CD4+ CD40L+ T-Zellen hatten eine aktivere Krankheit. Dreiundachtzig Prozent der Patienten in dieser Gruppe wiesen erhöhte Werte des C-reaktiven Proteins auf, 89% waren positiv auf den Rheumafaktor (RF), und keiner von ihnen erfüllte die Kriterien des American College of Rheumatology für eine vollständige klinische Remission, was auf eine starke Korrelation zwischen Krankheitsaktivität und CD40L-Expression hindeutet (2). Eine hohe CD40L-Expression kann eine verstärkte und anhaltende Aktivierung von Lymphozyten widerspiegeln, die zu einer erhöhten und anhaltenden Entzündungsaktivität führt. Die Expression von funktionellem CD40L in hohen Konzentrationen auf T-Zellen von Patienten mit RA wurde auch von MacDonald et al. nachgewiesen (42).

Eine weitere Studie befasste sich mit der Rolle der CD40-CD40L-Signalübertragung bei der RF-Produktion. In einem gesunden Immunsystem werden autoreaktive B-Zellen mit hoher Affinität gelöscht. Bei gesunden Menschen gibt es in den Lymphknoten RF-produzierende B-Zellen mit niedriger Affinität, während RF mit hoher Affinität nicht nachweisbar sind. Bei RA reichern sich die hochaffinen RF-produzierenden B-Zellen in der entzündeten Synovia an. Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass die Interaktion zwischen CD40L auf aktivierten T-Zellen und CD40 auf RF-produzierenden B-Zellen nicht nur für das Überleben dieser autoreaktiven B-Zellen, sondern auch für die RF-Synthese entscheidend ist. Die beiden Signale, die für die Induktion der hochaffinen RF-Synthese in vivo notwendig und ausreichend sind, sind IgG und CD40-CD40L-Interaktion. In Abwesenheit der CD40-CD40L-Interaktion wurden RF-B-Zellen gelöscht (35).

Cho et al. untersuchten die Rolle der CD40-CD40L-Interaktion bei der Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Bei RA weist die entzündete Synovia tumorähnliche Eigenschaften auf. Das Fortbestehen und die Ausbreitung des rheumatoiden Pannus hängen von der Neovaskularisierung ab, da die starke Einwanderung mononukleärer Zellen in die Synovia und das Überwuchern des Pannus von der Existenz eines reichhaltigen Gefäßbettes abhängen. VEGF, ein heparinbindendes dimeres Glykoprotein, ist ein zentraler Vermittler der Angiogenese und induziert die Proliferation von Endothelzellen und die Durchlässigkeit von Kapillaren. Es wurde nachgewiesen, dass die Ligation von CD40 auf synovialen Fibroblasten durch CD40L auf aktivierten T-Zellen zu einer erhöhten Produktion von VEGF führt, die in Gegenwart von IL-1, TNF-α und transformierendem Wachstumsfaktor β weiter gesteigert wird (8). Die Ligation von CD40 auf RA-Synoviozyten durch CD40L auf aktivierten T-Zellen in der Synovia erhöht die Produktion von TNF-α signifikant und dosisabhängig (21). TNF-α ist ein Schlüsselzytokin in der Pathogenese der RA. Neben TNF-α wird auch die Produktion von IL-10 über CD40-CD40L-Interaktionen gesteigert (15). T-Zellen aus der Synovialflüssigkeit von Patienten mit RA exprimieren im Vergleich zu T-Zellen aus dem peripheren Blut gesunder Spender hohe Mengen an CD40L, und nach einer In-vitro-Aktivierung zeigen sie eine verlängerte, hochgradige Expression von CD40L. Die Ergebnisse zeigten, dass 8,71 % der T-Zellen in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten CD40L+ waren, gegenüber 1,74 % in der Kontrollgruppe (41). Die mögliche Rolle der CD40-CD40L-Interaktion in der RA-Pathogenese führte zu Bemühungen um eine pharmakologische Manipulation dieser Achse als therapeutischen Ansatz bei Patienten mit RA.

(ii) Verwendung von Anti-CD40L-MAK in Tiermodellen der RA. Die Behandlung mit Anti-CD40L MAb unterdrückt die Entwicklung von Kollagen-induzierter Arthritis, die ein Tiermodell für RA ist. Insbesondere wurde die Entwicklung einer Gelenkentzündung blockiert, und die Infiltration des subsynovialen Gewebes durch Entzündungszellen sowie die Knorpelerosion wurden vermindert (14). Bei transgenen K/B×N-Mäusen, einem Modell für Ig-vermittelte Arthritis, verringerte eine Behandlung mit Anti-CD40L MAb die Entwicklung von Arthritis erheblich, wenn sie eine Woche vor dem Ausbruch der klinisch sichtbaren Krankheit verabreicht wurde, aber die Behandlung war erfolglos, wenn sie bei bereits bestehender Krankheit verabreicht wurde (36).

Dermatomyositis/Polymyositis. In einer Studie, in der 9 Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis untersucht wurden, wurde beobachtet, dass muskelinfiltrierende T-Zellen in allen 9 Fällen CD40L+ waren, was auf eine mögliche Rolle von CD40-CD40L-Interaktionen bei den oben genannten klinischen Entitäten hindeutet (58).