Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Mehr als 120 Mutationen im SERPINA1-Gen sind identifiziert worden. Einige dieser Mutationen beeinträchtigen die Produktion von Alpha-1-Antitrypsin nicht, während andere einen Mangel an diesem Protein verursachen. Wenn nicht genügend funktionsfähiges Alpha-1-Antitrypsin vorhanden ist, zerstört die neutrophile Elastase die kleinen Luftsäcke in der Lunge (Alveolen) und verursacht eine Lungenerkrankung. Eine übermäßige Schädigung der Alveolen führt zu einem Emphysem, einer irreversiblen Lungenerkrankung, die extreme Kurzatmigkeit verursacht.

Viele SERPINA1-Genmutationen verändern einzelne Proteinbausteine (Aminosäuren) in Alpha-1-Antitrypsin, wodurch sich die Struktur des Proteins verändert. Die häufigste Mutation, die einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel verursacht, ersetzt die Aminosäure Glutaminsäure durch die Aminosäure Lysin an Proteinposition 342 (geschrieben als Glu342Lys oder E342K). Diese Mutation führt zu einer Version des SERPINA1-Gens, dem so genannten Z-Allel, das nur sehr wenig Alpha-1-Antitrypsin produziert.

Abnormale Alpha-1-Antitrypsin-Proteine können sich zu einem großen Molekül, einem Polymer, zusammenbinden, das die Leber nicht verlassen kann. Die Anhäufung dieser Polymere führt zu einer Leberschädigung. Darüber hinaus wird Lungengewebe zerstört, weil nicht genügend Alpha-1-Antitrypsin zum Schutz vor neutrophiler Elastase zur Verfügung steht. Polymere von Alpha-1-Antitrypsin können auch zu übermäßigen Entzündungen beitragen, was einige der anderen Merkmale des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels erklären könnte, wie z. B. eine Hauterkrankung, die Pannikulitis genannt wird.

Andere SERPINA1-Genmutationen führen zur Produktion einer abnorm kleinen Form von Alpha-1-Antitrypsin, die in der Leber schnell abgebaut wird. Infolgedessen ist in der Lunge wenig oder gar kein Alpha-1-Antitrypsin verfügbar. Während die Leber bei Personen mit diesen Mutationen gesund bleibt, ist die Lunge nicht vor neutrophiler Elastase geschützt.

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