Ende 2019 wurde ein Ausbruch eines neuartigen Coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, Provinz Hubei, China gemeldet. Der Ausbruch hat sich zu einer weltweiten Pandemie entwickelt. Dieses Virus scheint wesentlich ansteckender zu sein als das SARS-Coronavirus (Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom) und das MERS-Coronavirus (Middle East Respiratory Syndrome). Bis zum Ende des 8. Juni 2020 gab es mehr als 7.000.000 bestätigte Fälle von Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) mit fast 400.000 Todesfällen weltweit.

Die Sequenzierung des Genoms in voller Länge ergab, dass 2019-nCoV 79,5 % Sequenzidentität mit SARS-CoV aufweist, und die paarweise Proteinsequenzanalyse ergab, dass es zur Klasse der SARS-verwandten Coronaviren gehörte. Sowohl 2019-nCoV als auch SARS-CoV dringen über denselben Rezeptor, das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2), in die Wirtszelle ein. Daher wurde dieses Virus später in SARS-CoV-2 umbenannt. Obwohl die Gesamtsterblichkeitsrate von COVID-19, die durch SARS-CoV-2 verursacht wird, niedriger ist als die von SARS und MERS, sind Organstörungen wie akutes Atemnotsyndrom (ARDS), akute Herzschäden, akute Leberschäden und akute Nierenschäden in schweren Fällen recht häufig. ACE2, ein Homolog des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), das in einer Vielzahl von menschlichen Organen und Geweben exprimiert wird, hat weitreichende biologische Aktivitäten und kann der negativen Rolle des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) bei vielen Krankheiten entgegenwirken. In Anbetracht der Tatsache, dass das Spike-Protein von SARS-CoV-2 ebenso wie das von SARS-CoV mit ACE2 interagiert, könnte COVID-19 einen ähnlichen Pathogenitätsmechanismus wie SARS haben. In dieser Übersichtsarbeit werden die Rolle von ACE2 bei COVID-19 und seine potenziellen therapeutischen Angriffspunkte erörtert, um mehr Informationen über den Umgang mit der Epidemie zu liefern.

RAS und ACE2

Das RAS ist ein komplexes Netzwerk, das eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Blutdrucks sowie der Elektrolyt- und Flüssigkeitshomöostase spielt und die Funktion vieler Organe wie Herz, Blutgefäße und Nieren beeinflusst. Angiotensin II (Ang-II), das repräsentativste bioaktive Peptid im RAS, ist in hohem Maße an der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Bluthochdruck, Herzinfarkt und Herzversagen beteiligt. Im klassischen RAS spaltet Renin das Substrat Angiotensinogen, um das Dekapeptid Angiotensin I (Ang-I) zu bilden, und anschließend entfernt ACE zwei Aminosäuren am Carboxylterminus von Ang-I, um Ang-II zu bilden (Abb. 1). Bisher wurden drei Ang-II-Rezeptoren identifiziert, deren Affinitäten für Ang-II ähnlich sind und im nanomolaren Bereich liegen. Von diesen Rezeptoren bindet der Angiotensin-Typ-1-Rezeptor (AT1R) an Ang-II und verursacht Gefäßverengung, Zellproliferation, Entzündungsreaktionen, Blutgerinnung und Umbau der extrazellulären Matrix, während der Angiotensin-Typ-2-Rezeptor (AT2R) den oben genannten, durch AT1R vermittelten Wirkungen entgegenwirkt.

Im Jahr 2000 entdeckten zwei unabhängige Forschergruppen ACE2, ein Homolog von ACE, das das Carboxy-terminale Phenylalanin in Ang-II entfernen kann, um das Heptapeptid Angiotensin-(1-7) zu bilden. Darüber hinaus kann unter der abwechselnden Wirkung von ACE2 und ACE Angiotensin-(1-7) ohne Ang-II gebildet werden (Abb. 1). Bei diesem Stoffwechselweg wird Ang-I zunächst von ACE2 zu Angiotensin-(1-9) hydrolysiert, und Angiotensin-(1-9) wird dann von ACE zu Angiotensin-(1-7) hydrolysiert. Ang-I kann auch durch Endopeptidasen und Oligopeptidasen direkt in Angiotensin-(1-7) umgewandelt werden. Aufgrund der höheren Affinität zwischen ACE und Ang-I ist der klassische Weg der Umwandlung von Ang-II in Angiotensin-(1-7) der häufigere. Angiotensin-(1-7) bindet als Ligand an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor MAS, der die entgegengesetzte Wirkung von Ang-II hervorruft, und übt eine Reihe von Funktionen in verschiedenen Organen/Systemen aus. ACE2 katalysiert nicht nur die Produktion von Angiotensin-(1-7), sondern ist auch an der Aufnahme von Aminosäuren in Darmepithelzellen beteiligt.

ACE2 vermittelt die SARS-CoV-2-Infektion

Das Eindringen in Wirtszellen ist der erste Schritt der Virusinfektion. Ein Spike-Glykoprotein auf der Virushülle des Coronavirus kann an spezifische Rezeptoren auf der Membran von Wirtszellen binden. Frühere Studien haben gezeigt, dass ACE2 ein spezifischer funktioneller Rezeptor für SARS-CoV ist. Zhou et al. zeigten, dass SARS-CoV-2 in ACE2-exprimierende Zellen eindringen kann, nicht aber in Zellen ohne ACE2 oder in Zellen, die andere Coronavirus-Rezeptoren wie Aminopeptidase N und Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) exprimieren, was bestätigt, dass ACE2 der Zellrezeptor für SARS-CoV-2 ist. Weitere Studien zeigten, dass die Bindungsaffinität des SARS-CoV-2-Spike-Glykoproteins zu ACE2 10- bis 20-mal höher ist als die von SARS-CoV zu ACE2. Der wahrscheinliche Mechanismus des Eindringens von SARS-CoV-2 in Wirtszellen auf der Grundlage von SARS-CoV-Studien ist in Abb. 2 dargestellt. Kurz gesagt, die rezeptorbindende Domäne des Spike-Glykoproteins bindet an die Spitze der Subdomäne I von ACE2 . Nach der Bindung wird die Membranfusion zwischen dem Virus und der Wirtszelle aktiviert, und die virale RNA wird anschließend in das Zytoplasma freigesetzt, wodurch die Infektion erfolgt. Bei der Infektion mit SARS-CoV wird intaktes ACE2 oder seine Transmembrandomäne zusammen mit dem Virus internalisiert. Die katalytisch aktive Stelle von ACE2 wird nicht durch das Spike-Glykoprotein verschlossen, und der Bindungsprozess ist unabhängig von der Peptidase-Aktivität von ACE2. Einige Transmembranproteinasen (wie ADAM17, die Transmembranprotease Serin 2 und TNF-converting enzyme) und Proteine (wie Vimentin und Clathrin) können an den Bindungs- und Membranfusionsprozessen beteiligt sein. ADAM17 kann beispielsweise ACE2 spalten, um das Ablösen der Ektodomäne zu bewirken, und TMPRSS2 kann ACE2 spalten, um die Aufnahme des Virus zu fördern.

ACE2 wird in fast allen menschlichen Organen in unterschiedlichem Maße exprimiert. Im Atmungssystem zeigten die traditionelle immunhistochemische Methode und die kürzlich eingeführte Einzelzell-RNA-seq-Analyse, dass ACE2 hauptsächlich auf Alveolarepithelzellen vom Typ II exprimiert wird, aber nur schwach auf der Oberfläche von Epithelzellen in der Mund- und Nasenschleimhaut und im Nasopharynx, was darauf hindeutet, dass die Lunge das primäre Ziel von SARS-CoV-2 ist. Darüber hinaus wird ACE2 in hohem Maße auf Herzmuskelzellen, proximalen Tubuluszellen der Niere und Urothelzellen der Harnblase exprimiert und ist auf den Enterozyten des Dünndarms, insbesondere im Ileum, reichlich vorhanden. Das zellfreie und mit Makrophagen-Phagozytose assoziierte Virus kann sich über den Blutkreislauf von der Lunge auf andere Organe mit hoher ACE2-Expression ausbreiten (Abb. 2). So zeigten beispielsweise bis zu 67 % der Patienten, die im Verlauf von SARS Durchfall entwickelten, und eine ganze Reihe von Patienten mit COVID-19 enterische Symptome. Es wurde über eine aktive Virusreplikation in Enterozyten des Dünndarms berichtet, und SARS-CoV-2 konnte erfolgreich aus Stuhlproben isoliert werden.

ACE2 wird mit Multiorganschäden bei COVID-19 in Verbindung gebracht

Autopsien von SARS-Patienten zeigten, dass eine SARS-CoV-Infektion neben der Lunge auch mehrere Organe wie Herz, Niere, Leber, Skelettmuskel, zentrales Nervensystem, Nebenniere und Schilddrüse schädigen kann. Die meisten schwerkranken Patienten mit COVID-19 wiesen ebenfalls multiple Organschäden auf, darunter akute Lungenschäden, akute Nierenschäden, Herzschäden, Leberfunktionsstörungen und Pneumothorax. Wie bei SARS und COVID-19 werden auch bei MERS häufig Organschäden beobachtet, insbesondere am Magen-Darm-Trakt und an den Nieren, während akute Herzschäden seltener vorkommen. Im Gegensatz zu SARS-CoV und SARS-CoV-2 verwendet MESR-CoV DPP4 als Eintrittsrezeptor, der hauptsächlich auf Pneumozyten, mehrkernigen Epithelzellen und Bronchialschleimhautzellen der Lunge, Epithelzellen der Niere und des Dünndarms sowie aktivierten Leukozyten exprimiert wird. DPP4 wird auf Herzmuskelzellen nicht in großem Umfang exprimiert. Dies deutet darauf hin, dass die Organbeteiligung und -schädigung stark mit der Rezeptorverteilung im Körper zusammenhängt.

Nach den Ergebnissen einer Reihe von Studien zu SARS dürfte die Pathogenese von COVID-19 komplex sein. Die durch das Virus ausgelösten Entzündungsreaktionen, einschließlich der übermäßigen Expression von Zytokinen und Chemokinen, der übermäßigen Rekrutierung von Entzündungszellen, einer unzureichenden Interferonreaktion und der möglichen Produktion von Autoantikörpern, werden als wesentliche Faktoren der Krankheitspathogenese angesehen. Pro-inflammatorische Zytokine (PICs) und Chemokine im Plasma, wie Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1) und Interferon-Gamma-induzierbares Protein 10 (IP-10), sind im Plasma von SARS-Patienten deutlich erhöht. Signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen dieser PICs wurden auch bei schweren Patienten mit COVID-19 festgestellt. Autopsiestudien an SARS-Patienten ergaben ferner, dass PICs und MCP-1 in SARS-CoV-infizierten ACE2+-Zellen stark exprimiert wurden, nicht aber in Geweben ohne infizierte ACE2+-Zellen, was auf eine virusinduzierte lokale immunvermittelte Schädigung hindeutet .

Zusätzlich zu seiner Funktion als Rezeptor für SARS-CoV und SARS-CoV-2 hydrolysiert ACE2 Ang-II zu Angiotensin-(1-7), und das ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS wirkt den negativen Auswirkungen des RAS entgegen und übt entzündungshemmende Wirkungen aus . Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine SARS-CoV-Infektion die ACE2-Expression auf Zellen herunterregulieren kann, wodurch das physiologische Gleichgewicht zwischen ACE/ACE2 und Ang-II/Angiotensin-(1-7) gestört wird und in der Folge schwere Organschäden verursacht werden. Da SARS-CoV-2 zu den SARS-verwandten Coronaviren gehört und ACE2 als Rezeptor nutzt, könnte die Herabregulierung der ACE2-Expression an der multiplen Organschädigung bei COVID-19 beteiligt sein.

Auf der Grundlage früherer Studien zu SARS und neuerer Studien zu SARS-CoV-2 werden im Folgenden die multiple Organschädigung bei COVID-19 (Abb. 3) und die mögliche Rolle von ACE2 bei der Organschädigung beschrieben.

Akute Lungenverletzung

Obwohl die Sterblichkeitsrate bei COVID-19 niedriger ist als bei SARS und MERS, haben zahlreiche Patienten nach der Infektion eine akute Lungenverletzung (ALI). Ähnlich wie bei den pathologischen Merkmalen von SARS und MERS wurden auch bei COVID-19 schwere diffuse alveoläre Schäden wie ausgedehnte Ödeme, Bildung hyaliner Membranen, entzündliche Infiltrate, Bildung von Mikrothromben, Organisation und Fibrose beobachtet, jedoch mit mehr zellulären fibromyxoiden Exsudaten in den Alveolen und kleinen Atemwegen. Die Rolle von RAS und ACE2 bei ARDS/ALI hat seit dem Ausbruch von SARS im Jahr 2003 große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Klinische Studien haben ergeben, dass der ACE-Insertions-/Deletionspolymorphismus mit dem Schweregrad des ARDS korreliert sein kann. Hohe Ang-II-Spiegel in der Lunge können die Gefäßdurchlässigkeit erhöhen und ein Lungenödem verursachen. Mehrere Studien haben die schützende Wirkung der ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS-Achse in der Lunge aufgezeigt. Sie lindert Lungenentzündung, Fibrose und pulmonale arterielle Hypertonie und hemmt das Wachstum von Krebszellen, die Tumorangiogenese und die Metastasierung von Tumoren. In verschiedenen Tiermodellen der ALI zeigten ACE2-Knockout-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen eine erhöhte Gefäßpermeabilität, ein verstärktes Lungenödem, eine Neutrophilenansammlung und eine deutliche Verschlechterung der Lungenfunktion. Die Injektion von rekombinantem humanem ACE2-Protein oder AT1R-Blockern in ACE2-Knockout-Mäuse konnte das Ausmaß der ALI verringern.

SARS-CoV-Infektion reduziert die ACE2-Expression in Mäuselungen erheblich. Weitere Experimente zeigten, dass allein die Bindung von rekombinantem SARS-CoV spike-Fc an menschliches und Maus-ACE2 zu einer Herabregulierung der ACE2-Expression auf der Zelloberfläche führen kann. Das Spike-Fc-Protein verschlimmerte die säureinduzierte ALI bei Wildtyp-Mäusen, hatte aber keinen Einfluss auf die Schwere des Lungenversagens bei ACE2-Knockout-Mäusen, was darauf hindeutet, dass die Wirkung des Spike-Proteins auf die ALI ACE2-spezifisch ist. Studien zur Influenza ergaben ebenfalls, dass ACE2 nach einer H1N1-Infektion deutlich herunterreguliert wurde. Der Mangel an ACE2 verschlimmerte die Pathogenese bei infizierten Mäusen erheblich, und die Hemmung von AT1 milderte den Schweregrad der durch das Influenza-H7N9-Virus ausgelösten Lungenschädigung. Darüber hinaus waren die Ang-II-Spiegel bei H5N1- und H7N9-infizierten Patienten erhöht, was mit dem Schweregrad der Lungenschädigung in Verbindung gebracht wurde und bei H7N9-infizierten Patienten einen tödlichen Ausgang vorhersagte. Bei Patienten mit COVID-19 waren die Ang-II-Plasmaspiegel deutlich erhöht und standen in linearem Zusammenhang mit der Viruslast und der Lungenschädigung. All diese Befunde deuten darauf hin, dass die RAS- und ACE2-Downregulation zur Pathogenese der Lungenschädigung bei COVID-19 beiträgt.

Akute Herzschädigung

Das Herz exprimiert ACE2 im Übermaß, was darauf hindeutet, dass es für eine SARS-Cov-2-Infektion anfällig ist. Autopsien von SARS-Patienten ergaben, dass 35 % von ihnen (7 von 20) positiv für das SARS-CoV-Genom im Herzgewebe waren, und Patienten mit SARS-CoV-Infektionen des Herzens hatten eine aggressivere Krankheit und eine frühere Sterblichkeit als diejenigen ohne. Bei Patienten mit SARS und Myokardschäden wurden Ödeme des Myokardstromas, entzündliche Zellinfiltration und Atrophie der Herzmuskelfasern beobachtet. Herzschäden sind bei schwer erkrankten Patienten mit COVID-19 recht häufig, und wir fanden heraus, dass eine frühe akute Myokardschädigung mit einem höheren Sterberisiko verbunden war.

Die positive Rolle der ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS-Achse im Herzen ist gut belegt. Sie kann eine Vasorelaxation der Koronargefäße induzieren, oxidativen Stress hemmen, pathologisches kardiales Remodeling abschwächen und die postischämische Herzfunktion verbessern. Die Expression von ACE2 steigt in der Regel in der Anfangsphase der Herzschädigung an, nimmt aber mit dem Fortschreiten der Erkrankung ab. Der Knockout von ACE2 bei Mäusen führt zu Myokardhypertrophie und interstitieller Fibrose und beschleunigt die Herzinsuffizienz. Darüber hinaus verschlimmert der ACE2-Knockout bei Mäusen die durch Diabetes verursachte kardiale Dysfunktion. Sowohl bei SARS-CoV-infizierten Mäusen als auch bei Menschen ist die ACE2-Expression in Herzmuskelzellen deutlich herabreguliert. Jüngsten Studien und unseren Daten zufolge leidet eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit einer schweren Erkrankung an Bluthochdruck als Begleiterkrankung. Eine Überaktivierung des RAS kann bei diesen Personen bereits vor der Infektion stattgefunden haben. Die signifikante Herabregulierung von ACE2 und die Hochregulierung von Ang-II bei COVID-19 führt zu einer Überaktivierung des RAS, und der Verlust der schützenden Wirkung von Angiotensin-(1-7) kann Herzverletzungen verschlimmern und aufrechterhalten.

Verletzung des Verdauungssystems

Der Magen-Darm-Trakt, insbesondere der Darm, ist anfällig für SARS-CoV- und SARS-CoV-2-Infektionen. SARS-CoV-Partikel wurden in Epithelzellen der Darmschleimhaut nachgewiesen, nicht jedoch in der Speiseröhre und im Magen. Der wichtigste pathologische Befund im Darm von SARS-Patienten war die Verarmung des lymphatischen Gewebes der Schleimhaut. Im Gastrointestinaltrakt wurde nur eine leichte fokale Entzündung festgestellt. Diese Befunde könnten erklären, warum gastrointestinale Manifestationen bei COVID-19 nicht schwerwiegend und vorübergehend sind.

Viele Patienten mit COVID-19 zeigen im Verlauf der Infektion einen leichten bis mäßigen Anstieg der Serumspiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST). Bei der Autopsie von SARS-Patienten wurden eine Verfettung, eine Nekrose der Hepatozyten und eine zelluläre Infiltration der Leber festgestellt. Im Lebergewebe der meisten Patienten, die autopsiert wurden, wurde jedoch kein SARS-CoV nachgewiesen. Sowohl immunhistochemische als auch einzellige RNA-seq-Analysen zeigten, dass Hepatozyten, Kupffer-Zellen und die endotheliale Auskleidung der Sinusoide negativ für ACE2 waren; nur Cholangiozyten waren positiv für ACE2. Die Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), die eine Schädigung der Gallenblasen widerspiegelt, war bei einigen COVID-19-Patienten erhöht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die meisten akuten Leberschäden nicht auf eine Virusinfektion zurückzuführen sind, sondern höchstwahrscheinlich andere Ursachen haben, wie z. B. medikamentöse Hepatotoxizität, Hypoxie und systemische Entzündungen. Ob SARS-CoV-2 die Gallengänge durch Bindung an ACE2 auf Cholangiozyten schädigt, muss weiter untersucht werden.

Akute Nierenschädigung

ACE2 wird in der Niere stark exprimiert, insbesondere in den apikalen Membranen der proximalen Tubulusepithelzellen, was darauf hindeutet, dass die Niere ein weiteres Ziel von SARS-CoV-2 ist. Darüber hinaus kann ein Ungleichgewicht zwischen Ang-II und Angiotensin-(1-7), das durch ACE2-Mangel verursacht wird, die Anfälligkeit der Niere für andere Faktoren, die eine akute Nierenschädigung (AKI) verursachen, verstärken. SARS-CoV wurde in Epithelzellen der distalen Tubuli nachgewiesen, und in Urinproben von einigen Patienten wurden virale Sequenzen identifiziert. Auch SARS-CoV-2 wurde aus Urinproben isoliert. Eine retrospektive Analyse von 536 SARS-Patienten ergab, dass 6,7 % der Patienten im Verlauf der Krankheit eine akute Nierenfunktionsstörung entwickelten. Eine große Kohortenstudie aus New York zeigte, dass die Inzidenz von AKI bei Patienten mit COVID-19 36,6 % erreichen konnte.

Andere Organ- und Gewebeschäden

Pankreas

Pankreaszellen exprimieren ACE2 in hohem Maße, was darauf hindeutet, dass COVID-19 die Bauchspeicheldrüse beeinträchtigen kann. Es wurde berichtet, dass bis zu 16 % der Patienten mit schwerer COVID-19 erhöhte Serumamylase- und -lipasewerte aufweisen, wobei 7 % begleitende signifikante Veränderungen der Bauchspeicheldrüse auf CT-Scans zeigen. Bei Patienten mit COVID-19 wurde das klinische Bild einer akuten Pankreatitis beschrieben. ACE2/Angiotensin-(1-7) spielt eine schützende Rolle bei Diabetes, indem es das Überleben der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verbessert, die Insulinsekretion stimuliert und die Insulinresistenz verringert. Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zu Patienten mit Nicht-SARS-Pneumonie viel mehr SARS-Patienten, die zuvor keinen Diabetes hatten und nicht mit Steroiden behandelt worden waren, während des Krankenhausaufenthalts einen insulinabhängigen akuten Diabetes entwickelten. Darüber hinaus sind Plasmaglukosespiegel und Diabetes unabhängige Prädiktoren für die Sterblichkeit bei SARS-Patienten. Bei der Autopsie einiger SARS-Patienten wurden bei den meisten Pankreasinseln Atrophie und Amyloiddegeneration festgestellt, was darauf schließen lässt, dass das Virus die Inseln schädigt. Daher kann COVID-19 auch die Funktion der Bauchspeicheldrüse beeinflussen, ähnlich wie bei SARS, und der Blutzuckerspiegel sollte genau überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Diabetes oder Glukokortikoid-Behandlung.

Skelettmuskulatur

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase (CK)-Werte wurden bei mehr als 30 % der SARS-Patienten beobachtet. Leicht bis mäßig erhöhte CK-Werte wurden auch bei Patienten mit COVID-19 bei der Aufnahme beobachtet. Im Skelettmuskelgewebe wurden Myofasernekrose und -atrophie beobachtet, aber keine SARS-CoV-Partikel wurden durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das RAS eine wichtige Rolle bei der Pathogenese verschiedener Skelettmuskelerkrankungen spielt und die ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS-Achse schützende Wirkungen gegen Muskelschwund entfaltet. Dennoch ist unklar, ob SARS-CoV-2 die Muskeln angreift und ob die Herabregulierung von ACE2 mit Myopathie in Verbindung steht.

Zentralnervensystem

ACE2 ist im Gehirn weit verbreitet, vorwiegend in Neuronen, und ist an der neuronalen Regulierung breiter physiologischer Funktionen beteiligt, wie z. B. kardiovaskuläre und metabolische Aktivitäten, Stressreaktion und Neurogenese . In einem Mausmodell drang das SARS-CoV über den Riechkolben in das Gehirn ein und breitete sich dann transneuronal in andere Bereiche aus. Bei vielen Patienten mit COVID-19 wurden olfaktorische und gustatorische Störungen festgestellt, was auf eine Beteiligung des Riechkolbens an der SARS-CoV-2-Infektion hindeutet. SARS-CoV wurde aus menschlichen Hirngewebeproben isoliert. Autopsien zeigten Ödeme und fokale Degeneration von Neuronen im Gehirn von Patienten mit SARS. Viele Patienten (78/214) hatten neurologische Manifestationen bei COVID-19, und SARS-CoV-2 wurde in der Zerebrospinalflüssigkeit eines Patienten mit Enzephalitis nachgewiesen. Da SARS-CoV-2 eine viel höhere Affinität zu seinem Rezeptor (ACE2) hat als SARS-CoV, könnte ersteres in der Lage sein, das zentrale Nervensystem zu infizieren und zu schädigen.

Blutgefäße

ACE2 wird auch in den Endothelzellen kleiner und großer Blutgefäße exprimiert, und das Gefäßendothel kann Angiotensin-(1-7) produzieren. Die ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS-Achse führt zu gefäßerweiternden, antiproliferativen und antithrombotischen Wirkungen im Gefäßsystem. SARS-RNA kann in den Endothelien der kleinen Venen in vielen Geweben nachgewiesen werden. Die D-Dimer-Werte im Plasma sind bei schwer erkrankten Patienten mit COVID-19 deutlich erhöht, und das Auftreten einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) im Frühstadium der Krankheit ist nicht selten. Virusinfektionen und Entzündungsreaktionen schädigen die Integrität des vaskulären Endothels, was zu erhöhter Permeabilität, Gerinnungsaktivierung und Störungen der Mikrozirkulation führt, die zu Organschäden bei COVID-19 beitragen können.

Potenzielle Angriffspunkte und Medikamente

Da ACE2 der Rezeptor sowohl für SARS-CoV als auch für SARS-CoV-2 ist und einige Transmembranproteinasen wie ADAM17 und TMPRSS an Bindungs- und Membranfusionsprozessen beteiligt sind, könnten diese Stellen potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung antiviraler Medikamente zur Behandlung von COVID-19 sein. So können beispielsweise Serumproben von Patienten mit rekonvaleszentem SARS den durch Spikes ausgelösten Eintritt von SARS-CoV-2 in Wirtszellen neutralisieren, was darauf schließen lässt, dass Impfstoffe, die auf das Spike-Protein abzielen, vielversprechend sind. Studien haben ergeben, dass SARS-CoV-spezifische monoklonale Antikörper und rekombinantes ACE2-Ig SARS-CoV-2 wirksam neutralisieren können und dass ein Hexapeptid der rezeptorbindenden Domäne des Spike-Proteins an ACE2 bindet und so den Eintritt von SARS-CoV blockiert .

Die Herabregulierung von ACE2 in Organen nach einer Virusinfektion stört das lokale Gleichgewicht zwischen dem RAS und der ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS-Achse, was mit Organverletzungen verbunden sein kann. Tierstudien haben ergeben, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern (ACEI) die Angiotensin-(1-7)-Spiegel im Plasma erhöhen, die Ang-II-Spiegel im Plasma senken und die kardiale ACE2-Expression erhöhen kann, während Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) die Plasmaspiegel von Ang-II und Angiotensin-(1-7) sowie die kardiale Expression und Aktivität von ACE2 erhöhen können. Somit kann der Einsatz von ACEIs/ARBs, Reninhemmern und Angiotensin-(1-7)-Analoga Organschäden durch Blockierung des Renin-Angiotensin-Stoffwechsels und/oder Erhöhung der Angiotensin-(1-7)-Spiegel abschwächen. Andere Tierstudien haben gezeigt, dass eine durch SARS-CoV-Spike oder das Influenzavirus vermittelte ALI bei Mäusen durch den Einsatz von ARBs gerettet werden konnte. In einer bevölkerungsbezogenen Studie konnte durch die Anwendung von ACEIs und ARBs die 30-Tage-Sterblichkeitsrate von Patienten mit Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, deutlich gesenkt werden. Es gibt auch Bedenken, dass die Behandlung mit ACEIs/ARBs Infektionen begünstigen und das Risiko für die Entwicklung einer schweren und tödlichen COVID-19 erhöhen könnte, da die ACE2-Expression in den Zielorganen erhöht wird. Zwei große Kohortenstudien haben jedoch gezeigt, dass die Einnahme von ACEIs/ARBs nicht mit einer erhöhten SARS-CoV-2-Infektion, sondern mit einem geringeren Risiko für die Gesamtmortalität bei hospitalisierten Patienten verbunden war. Weitere Studien sind erforderlich, um die schützende Wirkung von ACEIs/ARBs bei COVID-19 zu testen.