Das britische BSi-Dokument, PD (Published Document) 6609: 2007 – ‚Guide to in situ high efficiency filter leak testing‘ (Leitfaden für die Dichtheitsprüfung von hocheffizienten Filtern vor Ort) gibt zusätzliche Anleitungen für die Dichtheitsprüfung von installierten Filtern – siehe weiter unten.

ISO 14644-4: 2001 – Part 4: Design, construction and start-up

Dies spezifiziert 16 Anforderungen für das Design und die Konstruktion eines Reinraums, die zwischen Käufer und Lieferant vereinbart werden müssen. Dazu gehören die geforderte Partikelklasse in der Luft, die kritischen Umgebungsparameter und ihre spezifizierten Sollwerte, Alarm- und Aktionsstufen sowie das anzuwendende Kontaminationskontrollkonzept. Ein Schlüsselbegriff der Technologie ist folgendermaßen definiert:

Unidirektionaler Luftstrom: kontrollierter Luftstrom durch den gesamten Querschnitt einer reinen Zone mit gleichmäßiger Geschwindigkeit und annähernd parallelen Stromlinien. ANMERKUNG: Diese Art des Luftstroms führt zu einem gerichteten Transport von Partikeln aus der reinen Zone.

Beispiele für Kontaminationskontrollkonzepte sind in Anhang A mit vielen nützlichen Diagrammen aufgeführt. Obwohl die Norm allgemein gehalten ist, enthält Anhang B Klassifizierungsbeispiele. Für die aseptische Verarbeitung von Produkten des Gesundheitswesens wird die ISO-Klasse 5 vorgeschlagen, mit unidirektionalem Luftstrom und einer durchschnittlichen Luftstromgeschwindigkeit von >0,2 m/s. Für die Mikroelektronik werden die ISO-Klassen 2 bis 5 für verschiedene Anwendungen vorgeschlagen, alle mit unidirektionalem Luftstrom und einer durchschnittlichen Luftstromgeschwindigkeit von 0,2 bis 0,5 m/s. Nach den Erfahrungen des Autors ist ein unidirektionaler Luftstrom bei 0,5 m/s effektiver.

Anhang C beschreibt ein formales Validierungsverfahren. Anhang D gibt nützliche Hinweise zur Auslegung und zu Schleusen und Übergabeschleusen „zur Aufrechterhaltung des Druckgefälles und der Integrität des kontrollierten Raumes“. Weitere Anhänge enthalten Informationen über „Konstruktion und Materialien“, „Umweltkontrolle“ und „Kontrolle der Luftreinheit“. Der letzte Anhang enthält 13 Checklisten zu allen Aspekten, die bei der Planung eines Reinraums zu berücksichtigen sind. Die fünfjährige Überprüfung der ISO 14644-4 wurde 2006 abgeschlossen und die Norm ohne Änderungen angenommen.

ISO 14644-5: 2005 – Teil 5: Betrieb

Diese Norm legt die grundlegenden Anforderungen an den Betrieb von Reinräumen in einer Checkliste unter sechs Überschriften fest:

• Betriebssysteme
• Reinraumkleidung
• Personal
• Stationäre Ausrüstung
• Materialien und tragbare Ausrüstung
• Reinraumreinigung

Jeder dieser Punkte wird durch einen ausführlichen „informativen“ Anhang unterstützt, mit einer erschreckenden Gesamtzahl von 38 Referenzen im Literaturverzeichnis! Anhang A enthält die Forderung nach einer Risikobewertung, um alle relevanten Kontaminationskontrollfaktoren zu ermitteln, die die Produkte oder Prozesse im Reinraum beeinflussen können. Die angegebenen Methoden zur Bestimmung und Handhabung dieser Faktoren sind:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Teil 6: Vokabular

Dies ist ein „Kompendium der Begriffe und Definitionen, die in allen anderen Teilen der Normenreihe 14644 und 14698 verwendet werden“. Die Veröffentlichung ist für 2007 vorgesehen. Wo sich die Definitionen zwischen den verschiedenen Teilen unterscheiden (z. B. „Partikel“), werden die verschiedenen Definitionen aufgeführt. Dies wird die Harmonisierung erleichtern, wenn die jeweiligen Teile zur fünfjährigen Überprüfung anstehen.

ISO 14644-7: 2004 – Teil 7: Trennende Einrichtungen (Reinlufthauben, Handschuhkästen, Isolatoren und Mini-Umgebungen)

In der Einleitung wird der Begriff „trennende Einrichtungen“ erläutert, der den Bereich der anwendungsspezifischen Beschreibungen umfasst, die im Titel in Klammern angegeben sind. Die normativen Abschnitte behandeln Anforderungen, die zwischen Kunde und Lieferant zu vereinbaren sind; zu berücksichtigende Aspekte von Design und Konstruktion; Zugangsvorrichtungen, zu denen Handschuhe und Stulpen, Fernmanipulation und Roboterhandhabung gehören; Transfervorrichtungen; Aufstellen und Installieren sowie Prüfung und Zulassung. Anhang A beschreibt das „Trennungs-Kontinuum-Konzept“, eine übersichtliche grafische Erklärung, wie die „Sicherheit der Aufrechterhaltung der Trennung“ in dem Maße zunimmt, in dem sich die „Trennmittel“ von aerodynamischen „ungehinderten Luftüberlauf“-Vorrichtungen bis hin zu rein physischen „hochdruckfesten Gehäusen mit geringer stündlicher Leckrate“ verschärfen. Anhang B enthält Anleitungen zu „Luftbehandlungssystemen und Gassystemen“, Anhang C enthält Anleitungen zu „Zugangsvorrichtungen“ und Anhang D enthält „Beispiele für Übertragungsvorrichtungen“. Diese Beispiele stammen aus dem Dokument „Isolators for pharmaceutical applications „v, das von der UK Pharmaceutical Isolator Working Party verfasst wurde. Anhang E behandelt die „Dichtheitsprüfung“ unter Bezugnahme auf eine andere ISO-Normvii. Die Druckintegrität wird anhand der stündlichen Leckrate definiert, wobei die Größe nicht berücksichtigt wird. Eine Methode zur Abschätzung einer akzeptablen stündlichen Leckrate berücksichtigt den Verdünnungseffekt des Luftstroms in jedem Raum, der durch ein Leck kontaminiert werden würde. Der Parjo-Test in Anhang F wird selten angewendet!

ISO 14644-8: 2006 – Teil 8: Klassifizierung der luftgetragenen molekularen Kontamination

Dies behandelt die Klassifizierung der luftgetragenen molekularen Kontamination (AMC) in Bezug auf die luftgetragenen Konzentrationen bestimmter chemischer Spezies. Nach der Veröffentlichung wurde beschlossen, die chemische Kontamination von Oberflächen einzubeziehen und den Titel in „Chemische Kontamination“ zu ändern.

ISO CD/DIS 14644-9 – Teil 9: Saubere Oberflächen

Die Arbeit daran hat vor kurzem begonnen und ein Entwurf ist bereit für die Herausgabe als CD oder DIS. Der Anwendungsbereich umfasst nur die partikuläre Kontamination, da die Biokontamination von ISO 14698-1 und -2 abgedeckt wird und die chemische Kontamination von Oberflächen gerade in ISO 14644-8 aufgenommen wurde.

ISO 14698-1: 2003 – Kontrolle der Biokontamination – Teil 1: Allgemeine Grundsätze und Verfahren

Die ISI 14698-Normen sind Teil des gleichen Arbeitsprogramms wie die ISO 14644-Normen. ISO 14698-1 legt die Grundsätze und die grundlegende Methodik für die Bewertung und Kontrolle der Biokontamination unter Verwendung einer der bereits genannten Methoden der Risikobewertung fest, wobei Luft, Oberflächen, Textilien und Flüssigkeiten als Quellen der Biokontamination genannt werden, die eine Gefahr darstellen können. Die Anhänge enthalten Anleitungen zur Bestimmung der Biokontamination in diesen Quellen. Weitere Anhänge enthalten Anleitungen zur Validierung von Luftprobennehmern und zur Validierung von Waschverfahren. Die für 2008 anstehende Fünfjahresüberprüfung wird sich mit der begrenzten Akzeptanz dieser Norm in der pharmazeutischen und biotechnologischen Industrie befassen. Bestehende europäische Biotechnologie-Normen, die zur Unterstützung der europäischen Richtlinien über die Verwendung genetisch veränderter Organismen und über den Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit ausgearbeitet wurden, decken einen ähnlichen Bereich ab.

ISO 14698-2: 2003 – Biokontaminationskontrolle – Teil 2: Auswertung und Interpretation von Biokontaminationsdaten

Dieser Leitfaden enthält Hinweise zur „Auswertung mikrobiologischer Daten und zur Schätzung der Ergebnisse von Probenahmen für lebensfähige Partikel in Risikozonen für die Biokontaminationskontrolle“. Die Anmerkungen zu ISO 14698-1 bezüglich der Fünf-Jahres-Überprüfung gelten auch hier.

14698 Biokontaminationskontrolle – Teil 3: Messung der Wirksamkeit von Verfahren zur Reinigung und/oder Desinfektion von inerten Oberflächen, die biokontaminierte Nassverschmutzungen oder Biofilme tragen

Dies wird nun ein Technischer Bericht und keine Norm sein.

PD 6609: 2007 – Guide to in situ high efficiency filter leak testing

Nach der Veröffentlichung von BS EN ISO 1644-3: 2005: Test Methods, wird PD 6609 Anfang 2007 von BSi veröffentlicht werden. Wie bei früheren Ausgaben wird es die neuesten Normen ergänzen und auch Vorlagen für die Spezifikation von Filtern und die Berichterstattung über Prüfungen vorschlagen. Da sich die In-situ-Leckprüfung von der Prüfung der Filterhersteller unterscheidet, sollte die In-situ-Prüfung bei der Bestellung von Filtern immer in die Spezifikation aufgenommen werden. Der Anwendungsbereich umfasst Filter, die von vorne gescannt werden können, z. B. Filter für Reinräume und Schränke mit unidirektionalem Luftstrom. Daher wird eine weitere Norm für die Dichtheitsprüfung von Filtern in Konfigurationen benötigt, die nicht ohne weiteres gescannt werden können, wie z. B. Abluftfilter, Zweistrahlfilter und Patronenfilter, wie sie in Abscheidevorrichtungen (BS EN ISO 14644-7: 2004) und mikrobiologischen Sicherheitswerkbänken (BS 12469: 2000) verwendet werden. Ein entsprechender Vorschlag wurde dem BSi vorgelegt.

EC GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Reinraumpraktiker haben seit langem Bedenken gegen Annex 1, da die Klassifizierung der Luftreinheit, die Testmethoden und das Vokabular nicht mit ISO 14644 harmonisiert sind. Im Oktober 2005 veröffentlichte die EMeA (European Medicines Agency) Vorschläge zur Änderung des Anhangs 1 zur öffentlichen Stellungnahme. Umfassende Kommentare wurden unter anderem von BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) und ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) eingereicht. Die EMeA teilte mit, dass nun eine grundsätzliche Einigung über alle Punkte erzielt wurde, das veröffentlichte Dokument jedoch frühestens im Sommer 2007 erscheinen wird.

Das schwierigste Thema war die nicht harmonisierte Klassifizierung der Luftreinheit. Die Klassen von EG-GMP-Klasse A (die sauberste) bis hinunter zu Klasse D sind in Tabelle 4 zusammen mit den nächstgelegenen ISO-Werten in Klammern angegeben. Für Partikel mit einer Größe von 5 μm oder mehr erlaubt Grad A ein Maximum von 1/m3, wobei in den Vorschlägen der EMeA zweideutig vermerkt ist, dass „aus Gründen, die mit falschen Zählungen im Zusammenhang mit elektronischem Rauschen, Streulicht usw. zusammenhängen, der Grenzwert von 20/m3 in Betracht gezogen werden könnte.“

Eine größere Schwierigkeit ergibt sich bei der Prüfung. Anhang 1 schreibt ein Mindestprobenvolumen von 1 m3 vor, um die Partikelsauberkeitsklassifizierung eines bestimmten Bereichs unabhängig von der Partikelgröße oder der spezifizierten Klassifizierung zu bestimmen, während ISO 14644 für die statistische Signifikanz ein ausreichendes Luftvolumen an jeder Probenahmestelle für den Nachweis von mindestens 20 Partikeln der größten betrachteten Partikelgröße bei der Konzentrationsgrenze für diese Partikelgröße in der angegebenen ISO-Klasse verlangt. Durch die Einbeziehung von 5 mm großen Partikeln (im Gegensatz zu den US FDA Guidance for Industryviii) dehnt Anhang 1 das Volumen und die Dauer einer einzelnen Probe auf ein unpraktisches Maß aus. Um nachzuweisen, dass die Anzahl der Partikel/m3 kleiner als 1 ist, müsste das Volumen der Einzelprobe 20 m3 betragen! Partikelzähler wurden für den US Federal Standard 209 entwickelt und nehmen eine Probe mit einem Kubikfuß (0,0284 m3) pro Minute, so dass eine Probe von 20 m3 unsinnige 700 Minuten dauern würde. Die Einzelprobenzeit für 0,5 mm große Partikel, für die der Klassengrenzwert bei 3500/m3 liegt, beträgt 12 Sekunden. Bei der kontinuierlichen Partikelüberwachung ist die kontinuierliche Überwachung von 0,5 mm Partikeln durchaus praktikabel, vorausgesetzt, man kann sich auf einen repräsentativen Ort für den Überwachungspunkt einigen. Bei 5μm-Partikeln ist dies wiederum nicht der Fall. Eine vollständige Harmonisierung käme den Herstellern von Partikelzählern, Prüfingenieuren, Konstrukteuren und Anwendern von Geräten zur Luftreinhaltung zugute.

Ein weiteres Problem ist die falsche Verwendung des Begriffs „laminare Luftströmung“. Der korrekte Begriff ist „unidirektionale Luftströmung“ (siehe Definition in ISO 14644-4 oben). Laminare Luftströmung hat in allen anderen Bereichen der Technik eine völlig andere Bedeutung. Ebenso ist der korrekte Begriff für Laminarität die Gleichmäßigkeit des Luftstroms.

Abschluss

Es wurde ernsthaft an der ISO 14644-Serie von Reinraumnormen gearbeitet. Diese Normen sollten nun vollständig akzeptiert und für alle Anwendungen übernommen werden.

1. CD ist Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard und DTR Draft Technical Report.

i PIERSON, M.D. und CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysetechniken für die Systemzuverlässigkeit – Verfahren für die Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA). Genf, Schweiz: Commission Electrotechnique Internationale/Internationale Elektrotechnische Kommission

iii Palady P.: FMEA, Failure modes and effect analysis. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc. 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Genf, Schweiz: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolatoren für pharmazeutische Anwendungen, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Sicherheitsbehälter – Teil 2: Klassifizierung nach der Dichtheit und zugehörige Prüfverfahren.

viii Guidance for Industry: Sterile Arzneimittel, die durch aseptische Verarbeitung hergestellt werden – Aktuelle Gute Herstellungspraxis, Food and Drug Administration (et al) September 2004, Pharmaceutical GMPs.