Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass ein ischämischer Schlaganfall die Demenz verschlimmert und zu einem „Schneeballeffekt“ führt. Im Falle der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) entwickeln die Patienten nicht nur eine Demenz, sondern auch Mikroblutungen, lobäre Blutungen und ischämische Schlaganfälle. Wir stellen die Hypothese auf, dass die engen Wechselwirkungen zwischen Amyloidablagerungen, Entzündungsreaktionen, Störungen der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und Ischämie zur fortschreitenden Neurodegeneration beitragen. Wir werden den Einfluss des ischämischen Schlaganfalls auf die Amyloid-Pathologie und umgekehrt untersuchen, indem wir die Schlüsselakteure der neurovaskulären Einheit, z.B. die BHS, evaluieren. Dabei werden In-vitro-Modelle und transgene Amyloid-Mausmodelle eingesetzt und mit bildgebenden Verfahren auf neuronale Netzwerke, Reorganisation und BHS-Transporterfunktionen nach der Induktion eines ischämischen Schlaganfalls untersucht. Durch eine multidisziplinäre, krankheitsübergreifende Analyse, die pharmakologische Biotechnologen, Radiopharmakologen, BHS-, Bildgebungs-, Biomarker- und Alzheimer-Experten sowie Schlaganfall-Experten vereint, werden wir eine neue Sichtweise der Neurodegeneration bieten. Dabei wird die hervorragende Zusammenarbeit zwischen den Partnern eines von der Europäischen Union finanzierten FP7-Projekts genutzt. Folgende Forschungsfragen werden behandelt: 1) Sind Veränderungen der BHS eine Folge von Aβ-Ablagerungen im zerebralen Gefäßsystem? 2) Treten Perfusion, neuronale Netzwerkveränderungen oder vaskuläre Aβ-Ablagerungen vor der Entwicklung von zerebralen Amyloid-Plaques auf? 3) Verändert eine bestehende Amyloidablagerung die pathophysiologische Reaktion auf einen Schlaganfall? 4) Wird die Ischämie die Amyloidablagerung langfristig beeinflussen? 5) Gibt es Biomarker, die Störungen der BHS oder Amyloid-Transportproteine identifizieren? 6) Könnten diese Biomarker in der klinischen Situation verwendet werden?Das Projekt wird sich auf dynamische Verschiebungen in endothelialen ABC-Transporter-Mustern unter Verwendung von CAA-Modellen konzentrieren, die einem transienten MCAO ausgesetzt sind. Die Expressionsniveaus der Tight Junctions sowie die Mediatoren der Aβ-Endozytose werden mit relevanten Signalwegen wie oxidativem Stress, Hypoxie und Entzündung korreliert, wobei fortschrittliche bildgebende Verfahren zum Einsatz kommen werden. Darüber hinaus schlagen wir vor, neue Biomarker und molekulare Signalwege durch die Verwendung der TgCRND8 und APP23 APP-transgenen Mäuselinie als experimentelles Modell der zerebralen β-Amyloidose zu identifizieren und werden diese Ergebnisse in einer klinischen Multizenterstudie von CAA-Patienten mit Schlaganfall unter Verwendung von MRT, PET und Liquoranalysen in der akuten und chronischen Phase verifizieren.Anmerkungen zu den Änderungen am Erstvorschlag:- Gemäß den Vorschlägen der Gutachter haben wir die Koordinierung der Ergebnisse in den Abschnitten „Zeitplan“ und „Ergebnisse“ detaillierter beschrieben und den größeren Umfang dieses „Vollantrags“ genutzt, um die Aufgaben und die Zusammenarbeit detaillierter zu beschreiben.- Wir konzentrieren uns auf das Thema Biomarker in den Arbeitspaketen 3 und 4 (Gutachter 2).- Gemäß der Empfehlung des Gutachters haben wir RNA seq. (WP5) für die Auswertung von Pathways und Biomarker-Analysen und natürlich wird ein professioneller Statistiker in das Konsortium aufgenommen. Ein hausinterner Statistiker von Partner 1 (Universität Heidelberg) und für die klinische Studie das „Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg“ – Um die Aussagekraft unserer Studie zu erhöhen, werden wir unsere experimentellen Ergebnisse an CAA-Patienten in einer klinischen Zwei-Zentren-Studie (WP6) validieren (Gutachter 1). Dies ist auch aus ethischen Gründen und wegen der Verfügbarkeit der PET-Bildgebung einfacher. Finanzielle Unterstützung für diese Pilotstudie wird von den lokalen Universitäten und dem Hersteller des Aß-PET-Tracers gewährt.