Dasutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) ist eine extrem seltene und tödliche autosomal-dominante genetische Erkrankung, die bei Kindern zu einer beschleunigten Alterung führt. Typischerweise werden Menschen, die mit Progerie geboren werden, Mitte zwanzig oder Anfang zwanzig Jahre alt. HGPS wird durch eine Anhäufung von Progerin (ein Protein, das sich während des normalen Alterungsprozesses verändert) an der Kernhülle verursacht. Die meisten Menschen mit HGPS weisen eine einzelne Nukleotid-Substitution (GGC→GGT; G608G) im Exon 11 des Gens auf, das für Lamin A kodiert. Diese Mutation aktiviert eine kryptische Spleiß-Donor-Stelle, die letztlich zu einer verkürzten, permanent farnesylierten Isoform von Prelamin A (Progerin) führt, die bei HGPS zu einem dimorphen Kernphänotyp führt. Die Umkehrung der HGPS-Mutation in Mäusen mittels CRISP-Cas9 verlängert die Lebenserwartung, was einen potenziellen therapeutischen Ansatz darstellt. Allerdings ist diese Behandlungsstrategie noch weit davon entfernt, beim Menschen angewendet zu werden. Daher ist die Verbesserung der Hauptsymptome, die auf die Produktion und Akkumulation von Progerin zurückzuführen sind, die wichtigste Behandlungsstrategie für diese verheerende Krankheit.

Eine neuere Studie beschreibt jedoch eine alternative Strategie zur Behandlung von HGPS. Wie beim Menschen weisen Mäuse mit HGPS eine übermäßige Gefäßverkalkung auf, eine häufige klinische Erscheinung, die mit Alterung, Diabetes und chronischen Nierenerkrankungen einhergeht. Diese zunehmende Kalziumablagerung an der Aortenwand bei HGPS-Mäusen ist auf einen Mangel an extrazellulärem Pyrophosphat zurückzuführen, einem starken endogenen Inhibitor der Kalzifizierung. Diese Verringerung des extrazellulären Pyrophosphatspiegels bei HGPS-Mäusen ist eine Folge der gestörten Pyrophosphatsynthese sowohl in der Aorta als auch im Blut, die wiederum durch drei Faktoren verursacht wird. Der erste ist die Hochregulierung der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNAP), des wichtigsten Enzyms, das am Pyrophosphatabbau beteiligt ist (Abbildung 1). Der zweite Faktor ist die Hochregulierung der Ektonukleosidtriphosphatdiphosphohydrolase (eNTPD), eines Enzyms, das ATP hydrolysiert, um zwei Phosphate und AMP freizusetzen (Abbildung 1). Die dritte Ursache ist eine verminderte ATP-Produktion (die Quelle des Pyrophosphats) aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion, die mit einer verminderten Komplex-IV-Aktivität einhergeht.

Pyrophosphat wird durch Hydrolyse von extrazellulärem ATP über eNPP (Ektonukleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase; Abbildung 1) gebildet; der Verlust der eNPP-Funktion führt zu einer generalisierten Arterienverkalkung im Kindesalter, die durch Verkalkung der Arterien gekennzeichnet ist. Darüber hinaus zeigt eine Studie an HGPS-Mäusen, dass extrazelluläres ATP sowohl als Quelle von Pyrophosphat als auch als direkter Inhibitor der Gefäßverkalkung eine entscheidende Rolle spielt. Insbesondere ist die eNTPD-Aktivität (ATP→Phosphat) in der Aorta und im Blut dominant gegenüber der eNPP-Aktivität (ATP→Pyrophosphat). Mehr als 90 % des extrazellulären ATP wird hydrolysiert, um Phosphat freizusetzen; daher erzeugen weniger als 10 % des hydrolysierten extrazellulären ATP Pyrophosphat in der Aorta und im Blut. Dies wird durch den Verlust der plasmatischen eNPP-Aktivität verstärkt.

Die verringerte ATP-Produktion zusätzlich zum Pyrophosphatabbau und die verringerte Pyrophosphatsynthese (aufgrund eines Anstiegs des eNTPD/eNPP-Verhältnisses) bei HGPS-Mäusen führt zu einer deutlichen Verringerung der Verfügbarkeit von Pyrophosphat. Ex vivo erhöht die kombinierte Hemmung von eNTPD und TNAP die Pyrophosphatverfügbarkeit sowohl in der Aorta als auch im Blut und verhindert die Verkalkung der Aortenwand. Eine ATP-Ersatztherapie verhindert die Gefäßverkalkung, ohne die Lebensdauer von HGPS-Mäusen zu beeinträchtigen. Im Gegensatz dazu erhöht eine kombinierte Behandlung mit ATP und Inhibitoren von TNAP und eNTPD die Lebenserwartung und verhindert die Gefäßverkalkung. Obwohl die Gefäßverkalkung von den Plasmaspiegeln von ATP und Pyrophosphat abhängt, kann die kombinierte Behandlung mit ATP und eNTPD/TNAP-Inhibitoren die Verfügbarkeit von ATP im lokalen Gewebe erhöhen und damit mehr Energie für die Aufrechterhaltung des Lebens bereitstellen.

Diese neue Behandlungsstrategie für HGPS könnte eine alternative Therapie für dieses verheerende Syndrom darstellen. Darüber hinaus könnte sie eine Alternative zur eNPP-Ersatztherapie zur Wiederherstellung des extrazellulären Pyrophosphatspiegels bei Krankheiten darstellen, die durch Pyrophosphatmangel verursacht werden.