Klinische Beobachtungen menschlicher Tumore haben gezeigt, dass die Tumore dazu neigen, im Verlauf der Krankheit eine Reihe von Veränderungen zu durchlaufen; so kann sich beispielsweise eine Wucherung, die zunächst gutartig zu sein schien, zu einem bösartigen, tödlichen Krebs entwickeln. Dieser Prozess der Tumorevolution und -progression ist höchstwahrscheinlich auf eine erworbene genetische Variabilität innerhalb der sich entwickelnden Tumorklone zurückzuführen, gepaart mit dem Selektionsdruck des Wirts, der zur Entstehung neuer klonaler Sublinien mit zunehmendem Wachstum oder Bösartigkeit führt.

Die Tumorprogression in Richtung Bösartigkeit wird von einer zunehmenden genetischen Instabilität der fortschreitenden Zellen begleitet. In der Tat kamen mehrere Studien zu dem Schluss, dass hochgradig metastatische Zellen durchweg phänotypisch und genotypisch weniger stabil sind als ihre nicht metastatischen Gegenstücke. Dies deutet darauf hin, dass die rasche Entstehung von Diversität während der Progression zumindest teilweise auf die erhöhte genetische Instabilität der Tumorzellen zurückzuführen sein könnte. Ein zusätzlicher Mechanismus für die Entstehung der Diversität von Tumorzellen besteht darin, dass „epigenetische“ Phänomene eine biologische Diversifizierung durch DNA-Modifikationen bewirken könnten, die keine Veränderung der DNA-Sequenz darstellen.

Zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose kann die Läsion mehr als 1 cm3 groß sein und somit > 109 Zellen enthalten. Die Zerstörung von 99,9 % der Zellen, eine bemerkenswerte Leistung, lässt immer noch 106 Zellen übrig, die sich vermehren und schnell eine biologische Vielfalt erzeugen, einschließlich behandlungsresistenter Varianten. Die drei Hauptbereiche, in denen die biologische Heterogenität von Neoplasmen wahrscheinlich von praktischer Bedeutung sein wird, sind der Nachweis von Tumorablagerungen mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern oder Tumorzellmarkern, die Entwicklung von Screening-Verfahren für neue therapeutische Modalitäten und schließlich die Anwendung von anderen Therapieregimen als der chirurgischen Resektion.

Die Auswirkungen der Tumorzellvielfalt auf das Ergebnis der Behandlung von Krebsmetastasen können nicht hoch genug eingeschätzt werden. Die Heterogenität der Reaktion von Subpopulationen bösartiger Tumorzellen auf zytotoxische Medikamente und andere therapeutische Modalitäten macht es unwahrscheinlich, dass ein einziges Behandlungsschema alle Zellen eines Tumors abtöten kann. In vielen klinischen Situationen werden nach Abschluss eines Behandlungsprotokolls mit kombinierten Arzneimitteln, das eine klinisch nachweisbare Tumorlast beseitigt, neue Therapien erst dann eingesetzt, wenn ein Patient einige Zeit später mit klinischen Anzeichen eines Krankheitsrückfalls vorstellig wird. Leider unterscheiden sich die Tumorzellen in der/den rezidivierenden Läsion(en) zu dem Zeitpunkt, zu dem die rezidivierende Erkrankung diagnostiziert und einem neuen therapeutischen Protokoll unterzogen wird, wahrscheinlich erheblich von den Zellen des ursprünglichen Tumors.

Im Laufe der Jahre haben zahlreiche Forscher die Mechanismen des Wirtsimmunsystems zur Kontrolle von Krebsmetastasen eingesetzt. Verschiedene Ansätze, die sowohl spezifische als auch unspezifische immunologische Manipulationen nutzen, wurden zur Zerstörung von Tumorzellen eingesetzt. In der Praxis scheint es jedoch mindestens drei Hauptkomponenten für die erfolgreiche Anwendung immunologischer Techniken zur Bekämpfung von Krebsmetastasen zu geben: (1) die heterogene antigene Natur maligner Neoplasmen; (2) die intrinsische Antigenität metastatischer Tumorzellen; und (3) die Fähigkeit des primären Wirts, anfällige Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören.

Ein aktiver Bereich der klinischen Forschung für die Immuntherapie von Metastasen ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern oder Immunkonjugaten. Monoklonale Antikörper allein können nützlich sein, um spezifisch Schritte in der Pathogenese der Metastasierung zu blockieren. Immunkonjugate werden eingesetzt, um diese zytotoxischen Wirkstoffe gezielt gegen Metastasen einzusetzen. Ein Weg, das Problem der Heterogenität bei der Therapie mit monoklonalen Antikörpern zu umgehen, besteht darin, verschiedene Kombinationen von monoklonalen Antikörpern zu verwenden, die auf unterschiedliche Antigene abzielen.

Ein anderer Ansatz für die Immuntherapie von Metastasen besteht darin, die zelluläre Immunität des Wirts durch Impfstoffe zu stimulieren, die aus Tumorzellen bestehen, die aus primären Neoplasmen oder Metastasen isoliert wurden. Dabei muss die antigene Heterogenität der Zellen, die Metastasen besiedeln, berücksichtigt werden. Die Erkenntnis, dass primäre bösartige Tumoren nicht aus einheitlichen Einheiten bestehen, sondern Subpopulationen von Zellen mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften enthalten, erfordert eine kritische Neubewertung der Therapieansätze. Es gibt Heterogenität zwischen Patienten mit derselben Krankheit und biologische Heterogenität zwischen den Zellen, die einen einzelnen Tumor bevölkern. Diese Komplexität und Vielfalt von Krebs legt nahe, dass wir jeden Krebspatienten als eine einzigartige Krankheit betrachten müssen.

Die biologische Heterogenität von Primärtumoren und Metastasen hat drei Auswirkungen auf die Therapie. Erstens erfordert eine gezielte Therapie ein Ziel. Zweitens kann eine heterogene Erkrankung nicht mit einer homogenen Therapie behandelt werden. Drittens: Eine chronische Krankheit kann nicht akut behandelt werden. Eine ernsthafte Berücksichtigung dieser Grundsätze sollte die Entwicklung besserer Therapien für die tödliche Phase der Krebsmetastasierung ermöglichen.