Intravenöses Pantoprazol (Protonix®)

Band VI, Nummer 5 | September/Oktober 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

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Einführung

Pantoprazol-Natrium (Protonix®) ist derzeit der einzige Protonenpumpenhemmer (PPI), der in den Vereinigten Staaten zur intravenösen Anwendung erhältlich ist. Er ist für die Kurzzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) in Verbindung mit erosiver Ösophagitis und dem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) bei Patienten indiziert, die keine orale Therapie einnehmen können.1 Der Schwerpunkt dieses Artikels liegt auf der Bewertung des Off-Label-Einsatzes von Pantoprazol mit kontinuierlicher Infusion zur Behandlung akuter gastrointestinaler (GI) Blutungen, die mit der peptischen Ulkuskrankheit (PUD) einhergehen.

Akute GI-Blutungen

Akute Blutungen im oberen Teil des Gastrointestinaltrakts werden bei 50-150 von 100.000 Personen pro Jahr diagnostiziert und sind der häufigste Notfall, mit dem Gastroenterologen konfrontiert werden.2 Diese Erkrankung führt zu etwa 300.000 Krankenhausaufenthalten pro Jahr mit einer jährlichen Sterblichkeitsrate von 6-10 % und Kosten von mehr als 2,5 Mrd. US-Dollar.3,4 Darüber hinaus können bis zu 50 % aller Fälle auf eine PUD zurückgeführt werden.2,4,5

Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen

Die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) gilt als häufigste Ursache für PUD und ist im Allgemeinen für eine größere Inzidenz von Magen- als von Zwölffingerdarmgeschwüren verantwortlich. Infolgedessen steigt das Risiko für Magen-Darm-Blutungen.6,7 Bei 15-30 % der Patienten, die NSAIDs einnehmen, entwickelt sich eine peptische Ulkuskrankheit, die sowohl mit der akuten als auch mit der chronischen Einnahme dieser Mittel sowie mit niedrig dosiertem und magensaftresistentem Aspirin in Verbindung gebracht wird. NSAID-bedingte PUD tritt besonders häufig bei älteren Menschen auf, was auf die weit verbreitete Anwendung dieser Medikamente und die altersbedingte Ausdünnung der Magen-Darm-Schleimhaut zurückzuführen ist. Eine Infektion mit Helicobacter pylori ist ebenfalls ein bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung von PUD, da sie die häufigste Ursache für nicht NSAID-bedingte Geschwüre ist. Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer PUD sind die Einnahme von Kortikosteroiden oder oralen Antikoagulantien (insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von NSAR oder Aspirin), Alkoholkonsum, Zigarettenrauchen und psychischer Stress.6 Zu den spezifischen Risikofaktoren, die bei Patienten auf der Intensivstation identifiziert wurden, gehören die mechanische Beatmung über > 48 Stunden, das Vorhandensein zugrundeliegender Koagulopathien und Hypotonie.8

Patientenprognose

Obwohl etwa 80 % der Blutungen aus Magengeschwüren spontan abklingen, besteht die Möglichkeit einer erneuten Blutung. Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurde festgestellt, dass die Patientenprognose mit dem endoskopischen Erscheinungsbild der zugrunde liegenden Läsion zusammenhängt. Ulzera des Typs I (aktiv blutend) sind mit dem größten Risiko für eine erneute Blutung verbunden; das Risiko ist jedoch auch bei Ulzera des Typs II (kürzliche Blutung) ausgeprägt.3-5,9,10 Die endoskopische Behandlung dient als Eckpfeiler der Therapie für Patienten mit einem Ulkus des Typs I oder II, wobei in > 90 % der Fälle eine Hämostase erreicht wird. Dennoch kommt es selbst nach erfolgreicher endoskopischer Behandlung bei 15-20 % der Patienten innerhalb von 72 Stunden zu einer erneuten Blutung, so dass eine erneute Endoskopie oder ein chirurgischer Eingriff erforderlich wird.3,9

Tabelle 1: Forrest-Klassifikationssystem mit entsprechender Prognose

Forrest-Klassifikation	Rebleeding-Inzidenz	Chirurgische Notwendigkeit	Todesinzidenz
Typ I: Aktive Blutung Ia: Sprühende Blutung Ib: Nässende Blutung	55-100%	35%	11%
Typ II: Kürzliche Blutung Ila: Nicht blutendes sichtbares Gefäß (NBVV) Ilb: Haftendes Gerinnsel	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Typ III: Läsion ohne Blutung Flacher Fleck Saubere Basis	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Ein hohes Risiko einer erneuten Blutung wurde auch mit dem Vorliegen bestimmter klinischer Befunde in Verbindung gebracht. Zu diesen Kriterien gehören: Alter > 65 Jahre, schlechter allgemeiner Gesundheitszustand, Begleiterkrankungen, Schock, niedriger Ausgangshämoglobinwert, Bedarf an Bluttransfusionen, Meläna und das Vorhandensein von hellrotem Blut im Rektum, Aspirat aus der Magensonde oder Erbrochenem.11 Mit einer säuresuppressiven Therapie wird versucht, die Häufigkeit von Nachblutungen und damit verbundenen Komplikationen zu verringern.

Optimierung der pH-Kontrolle

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Bildung von Blutgerinnseln, die Auflösung von Blutgerinnseln und die Heilung der Schleimhaut pH-abhängige Prozesse sind.9,12,13 Je saurer die Umgebung ist, desto stärker treten die Auflösung von Blutplättchen und die Pepsin-vermittelte Gerinnselauflösung in den Vordergrund. Eine Erhöhung des pH-Wertes des Magens auf > 6 führt jedoch zu einer irreversiblen Hemmung von Pepsin und damit zu einer potenziellen Gerinnungsstabilisierung. Diese Erkenntnisse bilden die theoretische Grundlage für den postendoskopischen Einsatz einer säuresuppressiven Therapie.9

Bis vor kurzem waren Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten (H2RAs) die einzige intravenöse Option für die medikamentöse Behandlung akuter GI-Blutungen. Es hat sich jedoch nicht gezeigt, dass diese Mittel die Häufigkeit von Nachblutungen, die Notwendigkeit von Bluttransfusionen und/oder chirurgischen Eingriffen verringern.3 Obwohl IV-H2RAs den pH-Wert im Magen leicht auf > 4-6 anheben können, bleiben solche Erhöhungen in der Regel nicht länger als 24 Stunden erhalten. Es wird angenommen, dass die Toleranz sekundär zu der Fähigkeit von H2RAs auftritt, nur die Wirkungen von Histamin auf die parietalen Zellen des Magens zu blockieren und somit eine ungehinderte Stimulation der Säureproduktion durch Gastrin und Acetylcholin zu ermöglichen.12

Im Gegensatz zu H2RAs beeinflussen PPIs alle drei bekannten Stimulatoren der Säureproduktion: Gastrin, Acetylcholin und Histamin. Insbesondere binden diese Wirkstoffe irreversibel an das Enzym H+-K+-ATPase (Protonenpumpe), das sich auf der Oberfläche der parietalen Zellen des Magens befindet, und hemmen so die Sekretion von H+-Ionen in das Magenlumen. Damit die Säureproduktion wieder aufgenommen werden kann, müssen neue Protonenpumpen synthetisiert werden, ein Prozess, der bis zu 48 Stunden dauern kann.14

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass intravenös verabreichte PPIs den pH-Wert im Magen bei fehlender Toleranz schnell auf Werte > 6 anheben und aufrechterhalten können.9,12,13,15-17 Die meisten dieser Studien konzentrierten sich auf die Verwendung von intravenös verabreichtem Omeprazol. Der höchste Grad an kontinuierlicher Säuresuppression ergab sich aus der Verabreichung eines 80-mg-Bolus von Omeprazol, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (CI) von 8 mg/h über 72 Stunden.15-17 Da IV-Omeprazol in den Vereinigten Staaten nicht verfügbar ist, wird ein identisches Schema von IV-Pantoprazol unter der Annahme einer ähnlichen säuresupprimierenden Wirkung verwendet. Brunner und Kollegen untersuchten den Grad der Säuresuppression bei vier verschiedenen Pantoprazol-Dosierungsschemata. Ähnlich wie bei Omeprazol führte ein intravenöser 80-mg-Bolus von Pantoprazol, gefolgt von einer KI von 8 mg/h, zum höchsten Grad an Säuresuppression, wobei ein pH > von 4, 5 bzw. 6 während 99 %, 94 % bzw. 84 % des Tages aufrechterhalten wurde.18,19

Säuresuppression mit PPIs versus H2RAs

Die säuresupprimierende Wirkung von KI-Omeprazol und H2RAs wurde in vergleichenden Studien untersucht.15-17 In einer von Labenz und Kollegen durchgeführten Studie war der mediane Prozentsatz der Zeit, in der der pH-Wert im Magen > 6 war, bei Patienten, die auf KI-Omeprazol (80 mg intravenöser Bolus, gefolgt von 8 mg/Std. über 24 Stunden) randomisiert wurden, im Vergleich zu Ranitidin (50 mg intravenöser Bolus, gefolgt von 0,25 mg/kg/Std. über 24 Stunden) bereits 13 Stunden nach Therapiebeginn signifikant höher.15 Unter Verwendung eines ähnlichen Dosierungsschemas untersuchten Netzer und Kollegen die säuresupprimierende Wirkung von Omeprazol und Ranitidin über einen Zeitraum von 72 Stunden. Insgesamt wurden bei den Patienten, die Omeprazol erhielten, nachhaltigere Erhöhungen des pH-Werts im Magen > 6 beobachtet, insbesondere nach den ersten 24 Stunden der Therapie.17 Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Omeprazol im Vergleich zu H2RAs in der Lage ist, den pH-Wert im Magen schneller auf > 6 zu erhöhen und zu halten.

IV PPIs bei akuten gastrointestinalen Blutungen

Angesichts ihres theoretischen Potenzials wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um die Fähigkeit von PPIs zu bewerten, die Inzidenz von Morbidität und Mortalität bei Patienten zu verringern, bei denen eine Blutung im Zusammenhang mit einem akuten Magengeschwür diagnostiziert wurde. Die Art und Weise, wie diese Wirkstoffe heute in der Praxis eingesetzt werden, lässt sich auf die Ergebnisse von Lin und Lau zurückführen.16,20 Das primäre Ziel dieser beiden Studien war die Untersuchung der Häufigkeit von Nachblutungen im Zusammenhang mit der Verwendung von CI-PPIs nach endoskopischer Hämostase bei Patienten, bei denen entweder ein Ulkus vom Typ I oder II diagnostiziert wurde. Ein Überblick über die beiden Studien findet sich in Tabelle 2.

Lin und Kollegen nahmen Patienten mit einem aktiv blutenden Geschwür (spritzend oder nässend) oder einem NBVV auf, das innerhalb von 12 Stunden nach der Krankenhauseinweisung durch eine endoskopische Untersuchung diagnostiziert wurde. Voraussetzung für eine erfolgreiche Blutstillung war entweder die Thermokoagulation mit einer Heizsonde, die in der Notaufnahme durchgeführt wurde, oder die Elektrokoagulation mit mehreren Sonden, die nach der Aufnahme durchgeführt wurde. Die Inzidenz von erneuten Blutungen, die an den Studientagen 3 und 14 beobachtet wurden, dienten als primäre Endpunkte der Analyse. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Ausgangscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen; allerdings wurden mehr Patienten mit einer zugrundeliegenden aktiven Blutung in die Cimetidin-Gruppe randomisiert. Bei der Mehrzahl der teilnehmenden Patienten handelte es sich um ältere Männer mit einem zugrundeliegenden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür (Durchschnittsalter von 65 bzw. 66,5 Jahren in der Omeprazol- bzw. Cimetidin-Behandlungsgruppe). Wie in Tabelle 2 dargestellt, traten bei den mit Omeprazol behandelten Patienten am 3. und 14. Studientag statistisch signifikant weniger Nachblutungen auf (0 % gegenüber 16 %; p=0,003 bzw. 4 % gegenüber 24 %; p=0,004). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den mit Omeprazol und Cimetidin behandelten Patienten in Bezug auf die Menge des nach 14 Tagen transfundierten Blutes (Bereich 0-2500 ml bzw. 0-5000 ml; p=0,05), die Dauer des Krankenhausaufenthalts (Median 7 bzw. 6 Tage; p>0,5) oder die Häufigkeit der Gesamtmortalität (0 bzw. 2; p>0,5). Ein chirurgischer Eingriff wegen einer erneuten Blutung war in beiden Behandlungsgruppen nicht erforderlich. Aufgrund der geringeren Inzidenz von Nachblutungen, die bei den mit Omeprazol behandelten Patienten beobachtet wurde, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass ein intravenöser 40-mg-Bolus von Omeprazol, gefolgt von einer KI von 6,7 mg/h, routinemäßig im Anschluss an eine endoskopische Therapie bei Patienten mit einem aktiv blutenden Magengeschwür oder einem NBVV verabreicht werden sollte.16

Lau und Kollegen schlossen Patienten ein, die > 16 Jahre alt waren und innerhalb von 24 Stunden nach der Krankenhauseinweisung wegen eines aktiv blutenden peptischen Ulkus (spritzend oder nässend) oder einer NBVV mit oder ohne Vorhandensein eines anhaftenden Gerinnsels erfolgreich endoskopisch behandelt worden waren. Für die endoskopische Therapie wurde Epinephrin (1:10.000) in Kombination mit einer Heizsonden-Thermokoagulation verwendet. Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von Nachblutungen innerhalb von 30 Tagen nach der endoskopischen Therapie. Ähnlich wie in der Studie von Lin und Kollegen handelte es sich bei den teilnehmenden Patienten mehrheitlich um ältere Männer (Durchschnittsalter von 64 bzw. 67 Jahren in der Omeprazol- bzw. Placebogruppe) mit einem zugrunde liegenden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür. Die Ausgangssituation war in beiden Gruppen ähnlich. In der Omeprazol-Behandlungsgruppe wurde eine statistisch signifikant niedrigere Inzidenz von Nachblutungen am 3. Studientag (4,2 % gegenüber 20 %; p<0,001), am 7. Studientag (5,8 % gegenüber 21,7 %; p<0,001) und am 30. Studientag (6,7 % gegenüber 22,5 %; p<0,001) beobachtet. Die statistische Signifikanz bei der 30-tägigen Nachbeobachtung blieb erhalten, wenn die Patienten in jeder Studiengruppe nach dem Vorhandensein eines aktiv blutenden Ulkus (4,7 % gegenüber 17,2 %; p=0,04) oder eines NBVV (8,9 % gegenüber 27 %; p=0,02) stratifiziert wurden. Nach der endoskopischen Therapie benötigten die mit Omeprazol behandelten Patienten auch weniger Blutkonserven als die mit Placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 1,7 bzw. 2,4 Einheiten; p=0,03). Was die Dauer des Krankenhausaufenthalts anbelangt, so wurde eine größere Zahl der mit Omeprazol behandelten Patienten nach < 5 Tagen entlassen (46,7 % gegenüber 31,7 %; p=0,02). Bei den mit Omeprazol behandelten Patienten, die wegen einer Magengeschwürblutung eingewiesen wurden, wurde eine kürzere Verweildauer im Krankenhaus beobachtet (Median von 4 bzw. 5 Tagen; p=0,006); bei den Patienten, die während ihres Krankenhausaufenthalts eine Blutung entwickelten, wurde jedoch kein Unterschied festgestellt. Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der Häufigkeit von chirurgischen Eingriffen oder der Gesamtmortalität. Ein chirurgischer Eingriff wurde bei drei Patienten in der Omeprazolgruppe und neun Patienten in der Placebogruppe (p=0,14) aufgrund einer starken Nachblutung (2 bzw. 4 Patienten) oder eines zweiten Auftretens einer Nachblutung (1 bzw. 4 Patienten) durchgeführt. Ein Patient in der Placebogruppe musste wegen einer durch die Heizsonde ausgelösten Peritonitis operiert werden. Die Inzidenz der Gesamtmortalität bis zum 30. Studientag betrug bei den mit Omeprazol und Placebo behandelten Patienten 4,2 % bzw. 10 % (p=0,13). Bei zwei mit Placebo behandelten Patienten waren wiederkehrende Blutungen die Todesursache. Die Nachfolgeendoskopie ergab in der Behandlungs- und der Placebogruppe ähnliche Heilungsraten (84,7 % bzw. 92,8 %; p=0,14). Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kamen die Autoren zu dem Schluss, dass hochdosiertes CI-Omeprazol in der Lage ist, die Häufigkeit von Nachblutungen zu verringern und gleichzeitig die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Anzahl der Bluttransfusionen und die Notwendigkeit einer endoskopischen Nachbehandlung bei Patienten mit aktiv blutendem Ulkus oder NBVV zu minimieren, wenn eine erfolgreiche endoskopische Therapie vorausgegangen ist.20

In beiden Studien führte CI-Omeprazol zu einer statistisch signifikant niedrigeren Häufigkeit von Nachblutungen im Vergleich zu einer H2RA-Therapie oder Placebo. Außerdem zeigte sich dieses Ergebnis nicht nur in den kritischen 72 Stunden nach der Diagnose, sondern blieb auch bis zu einem Monat bestehen, wenn die Patienten nach der Infusion eine orale PPI-Erhaltungstherapie erhielten. Es ist jedoch fraglich, ob sich die Ergebnisse dieser Studien auf die Behandlung von Patienten mit akuten gastrointestinalen Blutungen in den Vereinigten Staaten übertragen lassen. Intravenöses Omeprazol ist in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich, so dass man von ähnlichen Ergebnissen bei der Verwendung von intravenösem Pantoprazol ausgehen muss. Darüber hinaus wurden diese Studien in einer überwiegend asiatischen Bevölkerung durchgeführt. Es wurde postuliert, dass Asiaten im Vergleich zu Amerikanern eine geringere Parietalzellmasse besitzen, was die Verwendung eines ähnlichen Dosierungsschemas zwischen diesen beiden Populationen erschweren könnte.4,20 Bis die Ergebnisse von Studien zur Bewertung von intravenös verabreichtem Pantoprazol bei der Behandlung von akuten Magengeschwürblutungen vorliegen, dienen die Studien von Lin und Lau als einzige Quellen zur Orientierung der derzeitigen Therapie.

Einige der früheren Studien zur Bewertung von intravenös verabreichten PPIs zur Behandlung von akuten Magengeschwürblutungen zeigten im Vergleich zu Placebo oder H2RAs keine signifikante Verringerung der Häufigkeit von erneuten Blutungen. In vielen dieser Studien wurde jedoch im Gegensatz zu CI eine intermittierende Bolusgabe verwendet.4 Die intermittierende Bolusgabe kann zu einer unvollständigen Hemmung der Pumpenreserven der Parietalzellen führen, was eine suboptimale Säuresuppression zur Folge hat.17 Darüber hinaus sollte die Art und Weise, in der die endoskopische Behandlung in früheren Studien durchgeführt wurde, als mögliche Einschränkung bewertet werden. So wurden in der Studie von Hasselgan und Kollegen nur Patienten mit einer aktiven Spontanblutung endoskopisch behandelt. Bei anderen Hochrisikopatienten, wie z. B. Patienten mit einer aktiven Sickerblutung oder einem NBVV, wurde somit keine frühzeitige Blutstillung erreicht.21

Verabreichung und Kosten

Die Standardkonzentration von intravenösem Pantoprazol beträgt 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), mit einer Verfallszeit von 12 Stunden. Der IV-Bolus von 80 mg sollte über mindestens 15 Minuten verabreicht werden. Die Verwendung eines In-Line-Filters, der mit dem Produkt mitgeliefert wird, ist erforderlich, und die intravenöse Verabreichung von Pantoprazol sollte nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Lösungen über dieselbe Leitung erfolgen. Die Kosten für IV-Pantoprazol sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Durchschnittlicher Großhandelspreis (AWP) von IV-Pantoprazol22

Medikation	Kosten	Kosten für CI x 72 Stunden
IV-Pantoprazol (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/Std	$55.00 $132.00/Tag	N/A $396.00

Schlussfolgerung

Akute gastrointestinale Blutungen als Folge von PUD bleiben ein wichtiges Thema. Die aktuelle Evidenz unterstützt die Verwendung eines 80 mg IV-Bolus von Pantoprazol, gefolgt von einem CI von 8 mg/Std. für insgesamt 72 Stunden, um die Inzidenz von erneuten Blutungen nach erfolgreicher endoskopischer Behandlung bei Hochrisikopatienten mit einem Ulkus vom Typ I oder II zu minimieren. Die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs und die Gesamtmortalität bleiben jedoch im Allgemeinen unverändert. Sobald der Patient die Einnahme anderer Medikamente verträgt, sollte er auf eine orale PPI-Therapie umgestellt werden. Derzeit wird eine intravenöse Formulierung von Lansoprazol (Prevacid®) im Hinblick auf die FDA-Zulassung geprüft.

CCF-Rezeptur

Die intravenöse Verabreichung von Pantoprazol ist im CCF den Ärzten der Abteilung für Gastroenterologie vorbehalten, wenn es sich um eine akute gastrointestinale Blutung infolge einer PUD oder einer hypersekretorischen Erkrankung wie ZES handelt. Gemäß den CCF-Leitlinien für die intravenöse Verabreichung an Erwachsene sollte CI-Pantoprazol nur auf einer ausgewiesenen Intensivstation eingeleitet und nicht länger als 72 Stunden fortgesetzt werden.23 Wird der Patient jedoch vor Ablauf der 72-Stunden-Infusion in einen Bereich außerhalb der Intensivstation verlegt, kann die Infusion auf allen Pflegestationen fortgesetzt werden. Schließlich wird derzeit eine Evaluierung der Medikamentenverwendung durchgeführt, um Daten darüber zu sammeln, wie Pantoprazol IV im CCF verwendet wird und ob die aktuellen Beschränkungen der Arzneimittelliste eingehalten werden.

Der Autor des Artikels und das CCF Department of Pharmacy Drug Information Center danken Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, für seinen Beitrag und die Überprüfung des Artikels.

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