Assoziation von CFTR-Mutationen mit idiopathischer CP in nicht-kaukasischen Populationen

Da Mukoviszidose im Allgemeinen bei Kaukasiern häufiger vorkommt, ist es wichtig herauszufinden, ob CFTR-Mutationen/Polymorphismen mit idiopathischer CP bei nicht-kaukasischen Patienten assoziiert sind. In einer japanischen Studie mit 65 CP-Patienten wurde eine hohe Assoziation von p.Q1352H (12,3 % bei CP-Patienten vs. 3,7 % bei Kontrollen) und p.R1453W (6,2 % vs. 3,1 %) festgestellt, was auf eine Assoziation von CFTR-Varianten mit CP in Japan hindeutet, wo CF sehr selten ist (30). In dieser Studie wurde keine der häufigen CF-verursachenden Mutationen entdeckt, die in kaukasischen Populationen vorkommen. Erst kürzlich berichteten Nakano et al. (63) über eine umfassende Analyse von CFTR-Varianten bei japanischen Patienten mit CP mit Hilfe der Sequenzierung der nächsten Generation. Sie fanden 10 nicht-synonyme CFTR-Varianten (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H, und p.R1453W) bei Patienten mit idiopathischer CP. Die Häufigkeit der Variante p.L1156F war bei Patienten mit idiopathischer CP höher als bei Kontrollpersonen (10/121 vs. 46/1136, P=0,033). Ein Bericht aus Korea zeigte, dass der Haplotyp, der p.Q1352H enthält, die stärkste Assoziation mit Bronchiektasen und CP aufweist (P=0,02 bzw. P=0,008) (48). Eine weitere Studie aus Japan (45) zeigte einen Zusammenhang zwischen Polythymidin-Trakt 5T-Spleißvarianten der Akzeptor-Spleißstelle von Intron 9 und CP. In einer Studie aus China wurde festgestellt, dass das Auftreten abnormaler CFTR-Allele bei idiopathischen CP-Patienten dreimal so häufig ist wie bei Kontrollpersonen (22/156 vs. 19/400, P <0,0001) (13). Das 5T-Allel wurde mit einem frühen Auftreten der idiopathischen CP in Verbindung gebracht. Der Haplotyp, der c.125G/c.1001+11C, (TG)12-Wiederholungen, p.470M, c.2694T und c.4521G enthält, war bei chinesischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für idiopathische CP verbunden (Odds Ratio 11,3; 95% Konfidenzintervall 2,3-54,6, P=0,008). In einer Studie an indischen Patienten mit idiopathischer CP stellten wir fest, dass kleinere CFTR-Varianten im Vergleich zu gesunden Kontrollen fünfmal häufiger vorkamen und sechs neue Varianten c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T und c.1392+4G>T) nachgewiesen (58).

Mechanismus von CFTR-Genmutation und Pankreatitis

Der Mechanismus bzw. die Mechanismen, die an der Entstehung von Pankreatitis bei Patienten mit CFTR-Minor-Mutationen beteiligt sind, sind nicht bekannt. Eine Studie zeigte, dass der Ionenkanaltransport, gemessen durch Schweißchlorid, und die nasale transepitheliale Potenzialdifferenz bei Patienten mit Pankreatitis, die CFTR-Minor-Mutationen haben, variabel waren, aber die Ionenkanalmessungen verschlechterten sich mit zunehmender Anzahl und Schwere der CFTR-Mutationen (9). Eine andere Studie zeigte, dass bei Patienten mit 2 CFTR-Minor-Mutationen und Pankreatitis ein abnormaler Ionentransport auftrat, was darauf schließen lässt, dass der Verlust der CFTR-Funktion quantitativ zwischen dem bei Mukoviszidose-Patienten und normalen Trägern beobachteten Verlust liegt (64). Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die p.M348V Minor CFTR-Mutation zu einem verringerten Cl- und HCO3- Fluss durch die Xenopus-Oozyste führt, was die Möglichkeit eines ähnlichen Defekts in der Bauchspeicheldrüse nahelegt (88). Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein solcher mutmaßlicher Defekt in den Ionenflüssen in der Azinuszelle oder in den Gangzellen auftritt, und es ist auch nicht bekannt, wie ein solcher Effekt zur Auslösung einer Pankreatitis führt. Ob es aufgrund des Defekts in den duktalen Zellen zu einer unterschiedlichen Ionenkonzentration im Pankreassaft innerhalb der Gänge kommt, die dann zu einer Ausfällung von Proteinen und einer Obstruktion führt, oder ob ein Defekt in den Azinuszellen zu einer Störung des internen Milieus der Azinuszellen führt, die eine Störung der Enzymaktivierung oder -sekretion zur Folge hat, ist nicht bekannt. Da Mukoviszidose eine Krankheit ist, die mit offenen bakteriellen Infektionen einhergeht, sind Studien über die Rolle der Darmflora bei der Progression der CP gerechtfertigt.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass größere und kleinere Mutationen im CFTR-Gen sowohl bei kaukasischen als auch bei nicht-kaukasischen Patienten mit idiopathischer CP assoziiert sind.

3. das Serin-Protease-Inhibitor-Kazal-Typ-1 (SPINK1)-Gen und idiopathische chronische Pankreatitis

SPINK1 ist ein Akute-Phase-Reaktionsprotein. Es ist ein natürlicher Proteaseinhibitor und hemmt aktives Trypsin in den Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse. Damit bietet es Schutz vor einer vorzeitigen Aktivierung von Trypsin in den Azinuszellen. Im Jahr 2000 berichteten drei wichtige Studien über eine signifikant höhere Häufigkeit der p.N34S-Mutation im Exon 3 des SPINK1-Gens bei Patienten mit idiopathischer CP (17, 71, 93). In der Folge berichteten viele andere Studien über Mutationen im SPINK1-Gen bei Patienten mit idiopathischer CP unterschiedlicher ethnischer Herkunft. Studien aus Indien zeigten, dass SPINK1-Genmutationen bei Patienten mit idiopathischer (tropischer) CP recht häufig sind (7, 11). Neben der N34S-Mutation wurde auch eine weitere Mutation p.P55S im SPINK1-Gen bei Patienten mit idiopathischer CP festgestellt (23). Weitere seltene Varianten sind p.D50E, p.Y54H, p.R65Q und p.R67C im SPINK1-Gen. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse aller bis 2007 veröffentlichten Studien zur SPINK1-Mutation bei CP hat gezeigt, dass diese Mutation in 469 von 4.842 Patientenallelen und in 96 von 9.714 Kontrollallelen nachgewiesen wurde, was ein gepooltes Odds Ratio von 11,00 (95% C.I. 7,59-15,93) auf der Grundlage der Allelhäufigkeit für alle Ätiologien von CP ergab (2). Die Odds Ratio war für idiopathische CP höher als für alkoholische CP. Eine umfassende Liste der in die Meta-Analyse einbezogenen Studien ist in dieser Studie enthalten (2).

In einer neueren Studie an chinesischen Patienten mit idiopathischer CP aus Taiwan wurde gezeigt, dass eine SPINK1-Mutation bei 32,4 % der Patienten mit früh einsetzender und bei 2,1 % der Patienten mit spät einsetzender CP vorliegt (15). Die häufigste Mutation war die intronische Variante IVS3+2T>C (c.194+2>C) und nicht p.N34S, wie in anderen Studien beobachtet. Die Assoziation von IVS3+2T>C mit CP wurde erstmals bei japanischen Patienten mit CP festgestellt (41). Diese Studie zeigte einen klaren Unterschied zwischen früh einsetzender und spät einsetzender CP in Bezug auf die genetische Mutation, was darauf hindeutet, dass die Mutation zu einem frühen Beginn und einer schwereren Form der Pankreatitis führt.

In Korea wurden SPINK1-Mutationen, p.N34S und IVS3+2T>C, bei 3 bzw. 11 von 37 Patienten mit idiopathischer CP identifiziert, darunter ein Patient mit einer compound p.N34S/IVS3+2T>C-Heterozygotie. Die Prävalenz der SPINK1 IVS3+2T>C-Mutation betrug 26,8 % bei Patienten mit idiopathischer CP (67).

In einer japanischen Studie war die Häufigkeit von p.N34S und IVS3+2T>C im SPINK1-Gen bei Patienten mit idiopathischer CP signifikant höher (10.6% bzw. 11,6%) als bei Kontrollpersonen (0,4% bzw. 0%) (54).

Die höchste Häufigkeit der SPINK1 p.N34S-Mutation wurde bei indischen Patienten mit idiopathischer CP festgestellt. Zwei Studien berichteten, dass die SPINK1 p.N34S-Mutation bei 47 % und 44 % der Patienten mit idiopathischer (tropischer) CP vorhanden war (7, 11, 58).

Mechanismus der SPINK1-Mutation und Pankreatitis

Der Mechanismus, wie die SPINK1 p.N34S-Mutation CP verursacht, ist nicht gut verstanden (16). Eine Studie zeigte, dass die p.N34S-Mutation nicht mit alternativem Spleißen verbunden ist (55). Zwei andere Studien zeigten fast gleichzeitig, dass die gemeinsamen p.N34S- und p.P55S-Polymorphismen Aminosäuresubstitutionen mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften beinhalten, aber keine signifikante Verringerung der Expression des reifen SPINK1-Peptids verursachen (10, 46). Die IVS3+2T>C-Mutation hingegen bewirkt das Skippen des gesamten Exons 3, das für die Region kodiert, in der sich die Trypsin-Bindungsstelle befindet. Dies führt sowohl zur Produktion eines mutierten Proteins als auch zu einer verringerten Expression, die bei diesen CP-Patienten 62 % derjenigen der gesunden Kontrollgruppe beträgt (47). Bei der p.R65Q Missense-Mutation wird eine positiv geladene Aminosäure durch eine nicht geladene ersetzt, was zu einer Verringerung der Proteinexpression um etwa 60 % führt (10). Andere seltene Polymorphismen p.G48E, p.D50E, p.Y54H und p.R67C betreffen geladene Aminosäuren und führen zu einem vollständigen oder fast vollständigen Verlust der SPINK1-Expression, möglicherweise aufgrund intrazellulärer Retention und Degradation (46).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SPINK1-Genmutationen, insbesondere pN34S, mit idiopathischer CP assoziiert sind, und zwar häufiger bei Patienten mit CP aus Indien.

4. Mutationen in anderen Genen und idiopathische CP

Da Mutationen im kationischen Trypsinogen-Gen signifikant mit hereditärer Pankreatitis assoziiert waren, wurden auch Mutationen im anionischen Trypsinogen bei Patienten mit CP getestet. Dabei stellte sich heraus, dass anionisches Trypsinogen (PRSS2) p.G191R bei Europäern tatsächlich einen Schutz vor CP bieten könnte. Seine schützende Rolle wurde jedoch in anderen Populationen in Frage gestellt (52, 81).

Chymotrypsinogen C (CTRC) baut Trypsinogen ab, und seine Loss-of-Function-Varianten wurden bei europäischen Patienten mit CP gefunden. Bei indischen und japanischen Patienten mit idiopathischer CP wurde zunächst kein signifikanter Zusammenhang mit CTRC-Varianten festgestellt (21), doch wurde bei japanischen Patienten eine einzigartige Loss-of-function-Variante p.R29Q identifiziert, und auch bei indischen Patienten mit CP wurde ein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen (21, 57, 69).

Eine Mutation im Calcium-Sensing-Rezeptor (CASR)-Gen soll bei deutschen Patienten eine Rolle bei idiopathischer CP spielen (26). Auch in einer US-amerikanischen Population war der CASR-Polymorphismus Exon 7 p.R990G signifikant mit CP assoziiert (OR, 2,01; 95% CI, 1,12-3,59; P=0,015) (61). Der Zusammenhang zwischen CASR p.R990G und CP war bei Personen, die mäßigen oder starken Alkoholkonsum angaben, stärker (OR, 3,12; 95% CI, 1,14-9,13; P=0,018). Auch bei indischen Patienten mit idiopathischer (tropischer) CP wurde eine Assoziation mit der CASR-Genmutation beobachtet (62).

Das Pankreassteinprotein (PSP) wurde als Hauptproteinkomponente der Pankreassteine bei CP angesehen. PSP ist ein sekretorisches Stressprotein (8). Das menschliche PSP oder Reg-Protein wird vom reg1a-Gen (Regenerationsgen) kodiert. Es wurde jedoch nicht festgestellt, dass Polymorphismen im reg1a-Gen, einschließlich der regulatorischen Varianten, mit idiopathischer (tropischer) CP assoziiert sind (51).

Die Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) könnte mit der Aktivierung der Pankreasstellatzellen und der Pankreasfibrose zusammenhängen. Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit des ACE-Deletionsgenotyps festgestellt, als Patienten mit alkoholischer (27,5 %), nicht-alkoholischer (26,4 %) und akuter Pankreatitis (32,7 %) in einer kürzlich durchgeführten europäischen Studie (39) mit Kontrollpersonen (26,9 %) verglichen wurden.

Das HFE-Gen ist ein wichtiger Risikofaktor für die hereditäre Hämochromatose, aber es ist nicht bekannt, ob es die Anfälligkeit für CP erhöhen könnte. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Heterozygotie für p.C282Y und p.H63D zwischen Patienten mit alkoholischer (8,0, 21,5%), idiopathischer (7,3, 24,5%) oder familiärer (9,8, 23,0%) Pankreatitis oder Pankreas-Adenokarzinom (5.4, 28,6 %) und gesunden (6,2, 24,8 %) und alkoholischen (7,0, 25,0 %) Kontrollen in einer neueren Studie (38).

In einer Studie aus Taiwan wurde gezeigt, dass der Polymorphismus des TNF-alpha-Gens ein Risikofaktor für CP ist. Das 2863A-Allel des TNF-alpha-Promotors war mit einem erhöhten Risiko für CP verbunden (Odds Ratio 4,949 (95% CI 2,678-9,035)). In der multivariaten Analyse waren 2863A und 21031C unabhängig voneinander mit einer höheren Anfälligkeit für CP verbunden (P<0,0001) (12).

5. Genomweite Assoziationsstudien

Es wurde erkannt, dass hypothesengeleitete Untersuchungen viel Zeit in Anspruch nehmen und dennoch keine zufriedenstellenden Ergebnisse liefern können. So tragen bei komplexeren polygenen Krankheiten wie CP mehrere Gene eher durch quantitative als durch qualitative Veränderungen zur Pathogenese bei. Daher wurde ein hypothesenunabhängiger Ansatz durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) eingeführt, um Gene zu finden, die das Krankheitsrisiko durch GWAS beeinflussen (36). Unter Anwendung des GWAS-Ansatzes identifizierten Whitcomb et al. zwei Loci bei PRSS1-PRSS2 und X-linked CLDN2, die bei Probanden europäischer Abstammung eindeutig mit rezidivierender akuter Pankreatitis und alkoholbedingter CP assoziiert sind (91). Nachfolgende Studien haben die Assoziation dieser Loci mit idiopathischer CP bei Patienten unterschiedlicher Abstammung, d. h. Chinesen, Europäern, Japanern und Indern, bestätigt (20, 33, 56, 85).Erst kürzlich zeigte eine weitere genomweite Assoziationsstudie eine neue Assoziation zwischen alkoholischer CP und Polymorphismen in den Genen, die für den Nicht-Sekretor-Status der Fucosyltransferase 2 (FUT2-Lokus rs632111 und rs601338) und die Blutgruppe B (ABO-Lokus rs8176693) kodieren (86).

Ist die idiopathische chronische Pankreatitis eine genetische Erkrankung?

In einer Studie an 381 Patienten mit CP wiesen 32 % 166 mutierte CFTR-Allele auf, darunter 12 neue CFTR-Varianten: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, und c.3368-19G>A3500-19 G>A.. Eine SPINK1-Mutation wurde bei 14,5% (55/381) und eine PRSS1-Mutation bei 8,1% (31/381) der Patienten festgestellt (42). Somit wiesen 49 % (185/381) der Patienten eine oder mehrere Mutationen auf. Bei 242 indischen Patienten mit idiopathischer CP wiesen bis zu 66 % der Patienten entweder SPINK1- oder CFTR-Mutationen oder beide Mutationen auf (58). Diese Beobachtungen stützen das Konzept, dass die Mehrzahl der Fälle von idiopathischer CP eine genetische Prädisposition aufweist. Darüber hinaus muss es jedoch auch Umwelteinflüsse geben, die das offene Erscheinungsbild und den Phänotyp der Krankheit beeinflussen. Daher scheint der Begriff „idiopathische CP“ nicht mehr gerechtfertigt zu sein, und es wird ein aussagekräftigerer Begriff wie „CP-G“ vorgeschlagen, wobei „G“ die genetische Anfälligkeit bezeichnet.

6. Genetische Mutationen/Polymorphismen und alkoholische Pankreatitis

Die Entdeckung einer Vielzahl von Genmutationen bei idiopathischer und erblicher CP ließ vermuten, dass dies auch für alkoholbedingte CP gelten könnte. Im Gegensatz zur idiopathischen CP wurden jedoch bei Patienten mit alkoholbedingter CP keine genetischen Mutationen in den üblicherweise vermuteten Genen SPINK1, PRSS1 und CFTR gefunden.

Eine Studie an europäischen Patienten ergab keinen signifikanten Zusammenhang mit einem der drei Gene CFTR, PRSS1 und SPINK1 (70). Sowohl CFTR- als auch kationische Trypsinogen-Mutationen erwiesen sich in einer Studie aus den USA nicht als prädisponierende Risikofaktoren für alkoholbedingte Pankreatitis (60). CFTR-Mutationen scheinen bei alkoholbedingter CP keine wichtige Rolle zu spielen (89). Auch in einer Studie aus den USA wurde die SPINK1 p.N34S-Mutation bei alkoholischer CP nicht häufiger gefunden als bei Kontrollen (6,3 % gegenüber 1,1 % bei Kontrollen; P>0,05) (76). Auch Studien aus anderen Teilen der Welt berichteten über ähnliche Ergebnisse. In einer Studie aus Korea wurde kein Zusammenhang zwischen chronischer alkoholischer Pankreatitis und CFTR- oder SPINK1-Genmutationen festgestellt (49).

Polymorphismen an den bekannten Loci in den Genen TNF-alpha, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma, die an Entzündungen beteiligt sind, wurden nicht mit alkoholischer CP in Verbindung gebracht (73). Ursprünglich wurde angenommen, dass das Pankreatitis-assoziierte Protein (PAP) an der Pathogenese von CP beteiligt sein könnte. Es gab jedoch keine Hinweise auf einen Polymorphismus des PAP-Gens bei Patienten mit alkoholischer Pankreatitis (43).

Polymorphismen der Gene, die mit dem Stoffwechsel der oxidativen Verbindungen zusammenhängen, wie NADPH-Chinon-Oxidoreduktase 2 (NQO2), Multidrug Resistance 1 (MDR1) und Lipoproteinlipase (LPL), wurden bei alkoholischer CP analysiert. Bei diesen Genen wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten und Kontrollen festgestellt (53). Auch Polymorphismen in anderen metabolisierenden Enzymen wie der Glutathion-S-Transferase P1 (GSTP1) und der Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD) sowie in entgiftenden Phase-II-Biotransformationsenzymen wie den UDP-Glucuronosyltransferasen wurden nicht mit der Anfälligkeit für alkoholische CP in Verbindung gebracht (68, 83). In einer Studie wurde jedoch ein signifikanter Zusammenhang zwischen UDP-Glucuronosyltransferasen und CP festgestellt, wobei das UGT1A7*3-Allel (K129-K131-R208) ein erhöhtes Risiko darstellt (OR, 1,76; 95% CI, 1,26-2,46; P=0,0009). Außerdem war das UGT1A7*3-Allel spezifisch mit der Untergruppe der Patienten mit alkoholischer Pankreatitis assoziiert, von denen 89 % Raucher waren (OR, 2,24; 95% CI, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).

Polymorphismen im monozytochemotaktischen Protein-1 (MCP-1) und im Hitzeschockprotein 70-2 (HSP70-2) wurden ebenfalls nicht mit alkoholischer CP in Verbindung gebracht (50).

Da man davon ausgeht, dass Alkohol die Bauchspeicheldrüse toxisch schädigt, wurden Polymorphismen in den Alkohol metabolisierenden Enzymen als Grundlage für die individuelle Anfälligkeit für die Entwicklung einer Pankreatitis untersucht. Beim Gen für Alkoholdehydrogenase 1B (ADH1B) wurde festgestellt, dass die Häufigkeit des Wildtyp-Allels ADH1B*1 bei alkoholischer CP im Vergleich zu Alkoholikern ohne CP signifikant niedriger ist (35). Bei den Genotypen des Aldehyddehydrogenase-Enzyms ADH2 wurde kein signifikanter Unterschied zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe festgestellt. In einer anderen Studie wurde jedoch ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen beim Acetaldehyd-Dehydrogenase-Enzym ALDH2-Locus festgestellt (44). Die Häufigkeit des ALDH2*1-Wildtyp-Allels lag bei 0,681 und die des ALDH2*2-Allels (p.E504K) bei 0,319 in den Kontrollen, während diese Werte bei den Patienten 0,935 bzw. 0,065 betrugen. Die meisten Patienten (27 von 31) waren ALDH2*1/*1, nur vier waren ALDH2*1/*2 und keiner der Patienten war ALDH2*2/*2. Somit könnte ein genetischer Polymorphismus des ALDH2-Gens das Risiko der Entwicklung einer alkoholischen Pankreatitis beeinflussen (44). In einer anderen Studie unterschieden sich die Häufigkeiten der Genotypen ADH3 und CYP2E1 c1c2 nicht zwischen CP-Patienten, Alkoholikern und gesunden Kontrollen (84). In einer polnischen Studie waren die ADH2*1- und ADH3*1-Allele sowie die ADH2*1/*1- und ADH3*1/*1-Genotypen bei Patienten mit alkoholischer CP statistisch häufiger als bei den Kontrollpersonen (18). In einer anderen Studie aus Australien wurde die alkoholische Zirrhose, nicht aber die alkoholische KP, mit ADH3*2/*2 und möglicherweise mit ADH2*1/*1 in Verbindung gebracht (28). Es gibt also widersprüchliche und unterschiedliche Berichte, und die bisherigen Daten lassen keine eindeutige Assoziation von Polymorphismen in alkoholmetabolisierenden oder entgiftenden Enzymen erkennen.

7. Genetische Mutationen bei anderen Arten der chronischen Pankreatitis

Einige der spezifischen Ursachen der CP stehen mit Stoffwechselstörungen oder anatomischen Defekten in Zusammenhang, und es wird allgemein angenommen, dass diese Anomalien die einzige Ursache für Pankreatitis sind. In einer Studie an Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus trugen 4 (16 %) von 25 Patienten mit Pankreatitis die Mutation p.N34S im SPINK1-Gen, während alle 50 Kontrollpersonen (Hyperparathyreoidismus ohne Pankreatitis) keine Mutation in den SPINK1- oder PRSS1-Genen aufwiesen (P < 0,05 im Vergleich zu den Kontrollpersonen, P < 0,001 im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung) (25). Darüber hinaus lagen bei vier Patienten CFTR-Mutationen vor (P < 0,05 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung), während ein Patient ein 5T-Allel trug. Ein Patient war transheterozygot (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). Interessanterweise unterschieden sich die mittleren Serumkalziumwerte der Pankreatitis-Patienten nicht signifikant von denen der Patienten ohne Pankreatitis, was den Wert der Serumkalziumwerte bei der Verursachung oder Auslösung einer Pankreatitis in Frage stellt. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass genetische Mutationen das Risiko einer Pankreatitis bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus signifikant erhöhen.

Chang et al. (14) haben bei CP im Zusammenhang mit Hypertriglyceridämie (HTG) eine höhere Häufigkeit von CFTR-Genmutationen nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus der Pankreatitis mit einer genetischen Veranlagung zusammenhängen könnte. In ihrer Studie mit 126 HTG-Patienten trugen 13 (10,3 %) eine CFTR-Mutation (alle p.I556V), die CFTR-Gen-Mutationsrate war bei Patienten mit Pankreatitis signifikant höher als bei Patienten ohne Pankreatitis (26,1 % (12 von 46) gegenüber 1,3 % (1 von 80); P <0,0001). Eine multivariate Analyse der HTG-Patienten ergab, dass Triglyceride, CFTR 470Val und TNF-Promotor 863A unabhängige Risikomarker für eine HTG-assoziierte Pankreatitis waren.

Es ist sehr umstritten, ob ein Pankreasdivisum eine rezidivierende Pankreatitis verursacht oder nicht (72). Bei Patienten mit Pankreas divisum, die eine rezidivierende Pankreatitis aufweisen, wurde in einer Studie eine geringere nasale transepitheliale Potentialdifferenz festgestellt, was auf einen funktionellen Defekt im CFTR-Gen schließen lässt, der für das Risiko einer Pankreatitis bei Pankreas divisum verantwortlich ist (32). In einem anderen Fallbericht wurde das Vorhandensein von geringfügigen CFTR-Mutationen bei 2 Patienten mit PD mit rezidivierender Pankreatitis nachgewiesen (22). Eine andere Studie zeigte, dass SPINK1-Genmutationen im Vergleich zu Kontrollen signifikant mit Pankreas Divisum und Pankreatitis assoziiert waren. SPINK1-Mutationen waren bei 38 % der Patienten mit Pankreasdivisum und rezidivierender Pankreatitis vorhanden, verglichen mit 2 % bei gesunden Kontrollpersonen, was darauf hindeutet, dass ein Pankreasdivisum allein wahrscheinlich keine Pankreatitis verursacht und dass die Pankreatitis das Ergebnis sowohl einer genetischen Prädisposition als auch eines anatomischen Defekts sein kann, eine 2-Hit-Theorie (31).

Genetische Mutation nicht mit CP assoziiert

Polymorphismen in der Promotorregion des Tumornekrosefaktors (TNF) und der gesamten kodierenden Region des entsprechenden TNF-Rezeptor 1 (TNFR1)-Gens wurden nicht mit erblicher, familiärer oder idiopathischer CP in Verbindung gebracht (77).

Funktionelle Polymorphismen im transformierenden Wachstumsfaktor-beta1-Gen, Interleukin-10-Gen und im Interferon-gamma-Gen wurden nicht mit erblicher, familiärer oder sporadischer Pankreatitis in Verbindung gebracht (74).

Mutationen in den Genen, die für Glutathion-S-Transferasen – MGST1 und GSTM3 – kodieren, oder gemeinsame Deletionen in den GSTT1- und GSTM1-Genen wurden ebenfalls nicht mit erblicher Pankreatitis in Verbindung gebracht (78).

Keratin 8-Genmutationen wurden weder mit erblicher noch mit idiopathischer CP in Verbindung gebracht (75).

8. Zukunftsperspektiven

Obwohl sich unser Verständnis der genetischen Prädisposition bei CP-Patienten deutlich verbessert hat, gibt es ebenso große Wissenslücken. So werden die derzeit bekannten genetischen Mutationen mit 50-60 % der Fälle von idiopathischer CP in Verbindung gebracht (42, 58). Darüber hinaus ist die ursächliche Rolle der genetischen Mutation bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Pankreatitis nicht klar. So führt beispielsweise die SPINK1 p.N34S-Mutation, die häufigste bei CP-Patienten gemeldete Mutation, nicht zu einem funktionellen Verlust der Enzymaktivität. Wie dies zu einer Pankreatitis führt, ist unbekannt. Ob es sich nur um eine Nebenwirkung oder einen Modifikator und nicht um die ursächliche Mutation handelt, muss noch geklärt werden. Bei alkoholbedingter Pankreatitis ist nicht bekannt, warum nur <5-10 % der Alkoholiker eine Pankreatitis entwickeln. Die genetische Prädisposition für alkoholbedingte Pankreatitis hat bisher kaum Informationen geliefert.

Die bescheidene Auswirkung häufiger Variationen, die Grundlage der derzeitigen GWAS-Screening-Technologie, auf viele menschliche Krankheiten und verwandte Merkmale lenkt das Interesse auf Studien zu selteneren Varianten mit größeren Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf. Eine strenge Auswahl klinischer Phänotypen und die Priorisierung kleinerer Patientenkohorten für die direkte Sequenzierung des gesamten Genoms könnten daher die beste Lösung sein, um mutmaßlich ursächliche Varianten zu identifizieren.