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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil das Cri-du-chat-Syndrom eine gut beschriebene partielle Aneusomie ist, die aus einer Deletion des kurzen Arms von Chromosom 5 resultiert. Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die Deletion mehrerer Gene für den Phänotyp verantwortlich ist, und es gibt Hinweise darauf, dass die Deletion des Telomerase-Reverse-Transkriptase-Gens (TERT; 187270) speziell an den phänotypischen Veränderungen des Cri-du-chat-Syndroms beteiligt ist.

Das Cri-du-chat-Syndrom wurde erstmals von Lejeune et al. (1963) als ein erbliches kongenitales Syndrom beschrieben, das mit einer Deletion eines Teils des kurzen Arms von Chromosom 5 einhergeht. Die Größe der Deletionen kann von extrem klein und nur Bande 5p15.2 bis hin zum gesamten kurzen Arm variieren. Obwohl die meisten Deletionen durch neue Mutationen entstehen, resultieren etwa 12 % aus einer unausgewogenen Segregation von Translokationen oder einer Rekombination, die eine perizentrische Inversion bei einem der Elternteile beinhaltet.

Das Cri-du-chat-Syndrom ist bei Kleinkindern durch Mikrozephalie, rundes Gesicht, Hypertelorismus, Mikrognathie, Epikanthusfalten, tief angesetzte Ohren, Hypotonie und schwere psychomotorische und mentale Retardierung gekennzeichnet. Eines der charakteristischsten Merkmale bei Neugeborenen ist ein hoher katzenartiger Schrei, der in der Regel als diagnostisch für das Syndrom angesehen wird (siehe Overhauser et al., 1994); der charakteristische katzenartige Schrei ohne die typischen dysmorphen und schweren Entwicklungsmerkmale des Syndroms wurde jedoch bei Personen mit einer auf 5p15.3 begrenzten Deletion gefunden (siehe Overhauser et al., 1994 und Gersh et al., 1995).

Kjaer und Niebuhr (1999) untersuchten Profilröntgenaufnahmen des Gesichtsschädels von 23 Patienten mit Cri-du-Chat-Syndrom, die in den 1970er Jahren in Dänemark gesammelt wurden. Zweiundzwanzig Patienten hatten terminale Deletionen des Chromosoms 5, und 1 Patient hatte eine interstitielle Deletion. Der Schädelbasiswinkel war in den meisten Fällen verringert und in keinem Fall vergrößert im Vergleich zu altersbedingten Standards für normale Personen. Fehlbildungen der knöchernen Konturen der Sella turcica und des Clivus traten bei Cri-du-chat-Patienten mit terminalen Deletionen auf. Sie wiesen darauf hin, dass sich diese spezifische Schädelbasisregion um das Notochord herum entwickelt, an der Stelle, von der aus sich der aus dem Rhombencephalus stammende Hirnstamm, die Pons und das Kleinhirn dorsal entwickeln und von der aus die Neuronen zum Kehlkopf ventral einwandern. Sie schlugen vor, dass ein kraniales Entwicklungsfeld, das von der notochordalen Stelle ausgeht, an den Manifestationen des Cri-du-chat-Syndroms beteiligt ist.

Van Buggenhout et al. (2000) wiesen darauf hin, dass mit zunehmendem Alter das klinische Bild des Cri-du-chat-Syndroms weniger auffällig wird. Sie stellten 7 Patienten mit 5p-Deletionssyndrom vor, deren Alter zwischen 16 und 47 Jahren lag. Einige der klinischen Merkmale, wie ein langes Gesicht, Makrostomie und Skoliose, wurden deutlicher. Alle Patienten waren schwer oder schwerst geistig behindert, mit Ausnahme eines Patienten, der nur leicht behindert war. Bei einigen der Patienten, die erst in höherem Alter gesehen wurden, war die Diagnose schwierig zu stellen. Bei einigen von ihnen ähnelte das kraniofaziale Erscheinungsbild dem des Angelman-Syndroms (105830). Die meisten Patienten hatten Phasen mit destruktivem Verhalten, Selbstverstümmelung und Aggression.

Fang et al. (2008) berichteten über eine chinesische Han-Familie der dritten Generation, in der fünf Mitglieder das Cri-du-Chat-Syndrom hatten. Bei der Probandin handelte es sich um eine 62-jährige Frau, die sich mit Wutausbrüchen, Selbstverletzungen, aggressivem Verhalten und psychotischen Symptomen wie Verfolgungswahn, akustischen Halluzinationen, Selbstgesprächen und Selbstlachen in einer psychiatrischen Abteilung vorstellte. Sie hatte eine weiche, hohe, katzenartige Stimme. Ihre 41-jährige Tochter war geistig zurückgeblieben und zeigte ähnliche psychotische Symptome, die beim Cri-du-Chat-Syndrom selten sind. Sie hatte keine hochtönige Stimme. Im Gegensatz dazu wiesen die anderen 3 betroffenen Männer eine leichte bis mittlere mentale Retardierung ohne psychotische Symptome auf. Bei allen betroffenen Personen wurde eine terminale Deletion von 10,5 MB auf Chromosom 5p15.2 festgestellt, die durch Karyotypisierung, FISH, Array-CGH und quantitative PCR-Analysen bestätigt und charakterisiert wurde. Es wurde festgestellt, dass das ROPN1L-Gen (611756) durch den Bruchpunkt unterbrochen ist. Obwohl die betroffenen Familienmitglieder offenbar Deletionen derselben Größe aufwiesen, deutete die Variation der psychischen Symptome innerhalb dieser Familie darauf hin, dass neben der Größe und Lage der 5p-Deletionen auch andere Faktoren die psychische Ausprägung von Patienten mit Cri-du-chat-Syndrom verändern können. Fang et al. (2008) stellten fest, dass das familiäre Auftreten dieser Störung selten ist.

Cornish et al. (1999) beschrieben eine Familie der zweiten Generation, in der vier Mitglieder eine 5p-Deletion aufwiesen. Der 39-jährige Vater hatte keine Entwicklungsverzögerung oder Gesichtsdysmorphie in der Vorgeschichte, berichtete aber von einem ungewöhnlichen Schrei im Säuglingsalter. Bei seinen 3 Kindern wurde bei der Geburt das Cri-du-Chat-Syndrom diagnostiziert, weil sie ungewöhnlich schrien und ein niedriges Geburtsgewicht hatten. Die Geschwister 1 und 3 im Alter von 13 und 6 Jahren besuchten eine Regelschule, während das Geschwisterkind 2 im Alter von 10 Jahren eine Schule für leichte bis mittelschwere Lernstörungen besuchte. Der Karyotyp zeigte bei allen 4 Familienmitgliedern eine terminale Deletion (5p15.3-pter). Die FISH-Analyse ergab, dass der Deletionsbruchpunkt auf 5p15.3 lokalisiert war. Neuropsychologische Tests in der Familie ergaben, dass der Gesamt-IQ im durchschnittlichen Bereich lag, mit Ausnahme von Geschwisterkind 2, das einen unterdurchschnittlichen IQ hatte. Die Untersuchung der Geschwister ergab verminderte expressive Sprach- und Artikulationsfähigkeiten. Die Autoren wiesen darauf hin, dass eine Diskrepanz zwischen expressiver und rezeptiver Sprache auch bei Kindern mit typischem Cri-du-Chat-Syndrom festgestellt worden war, allerdings in einem viel größeren Ausmaß.

Nguyen et al. (2015) überprüften Daten zum natürlichen Verlauf auf der Grundlage von Elternberichten, die an der 5p Minus Society, einer Online-Selbsthilfegruppe für Familien, beteiligt waren. Es wurden Daten zu 286 Personen gesammelt, von denen 59 % weiblich waren. Zu den gesundheitlichen Problemen von Personen mit 5p- gehörten Hörverlust (8,4 % der Patienten) und augenärztliche Probleme (46 %). Frühzeitige Interventionen führten dazu, dass die Kinder die Meilensteine der Entwicklung früher erreichten als Kinder, die keine Intervention erhalten hatten.

Klinische Variabilität

Ladekarl (1968) berichtete über einen Patienten mit Merkmalen des Cri-du-chat-Syndroms und des Goldenhar-Syndroms (164210) in Verbindung mit einer 5q-Deletion. Choong et al. (2003) berichteten über einen männlichen Säugling, der von nicht blutsverwandten Eltern geboren wurde und klinische Merkmale des Cri-du-chat-Syndroms und des Goldenhar-Syndroms aufwies. Bei der Geburt wurden bei ihm dysmorphe Gesichtszüge festgestellt, darunter bilaterale präaurikuläre Markierungen, gedrehte Ohren, Epikanthusfalten, ein linkes epibulbäres Lipodermoid und eine zusätzliche linke Brustwarze. Er hatte außerdem eine Schwerhörigkeit und Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme aufgrund einer Ösophagusatresie mit tracheo-ösophagealer Fistel und einer Hufeisenniere. Außerdem hatte er einen hohen, katzenartigen Schrei, der für das Cri-du-Chat-Syndrom charakteristisch ist. Bei der zytogenetischen Analyse wurde eine terminale Deletion auf Chromosom 5p14 festgestellt, die mit dem Cri-du-chat-Locus übereinstimmt. Die Assoziation des Goldenhar-Syndroms und des Cri-du-chat-Syndroms bei diesem Patienten deutet darauf hin, dass der Chromosom-5p14-Locus ein Gen beherbergen könnte, das mit dem Goldenhar-Syndrom in Verbindung steht.

Das Cri-du-chat-Syndrom scheint eines der häufigsten menschlichen Deletionssyndrome zu sein, mit einer Inzidenz zwischen 1 von 20.000 und 1 von 50.000 Geburten (Niebuhr, 1978). Die Häufigkeit in Populationen hochgradig retardierter Patienten (IQ unter 20) beträgt etwa 1 % (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analysierten die 5p-Deletionsbruchpunkte bei 49 Individuen unter Verwendung somatischer Zellhybride. Sie verwendeten 5p-spezifische DNA-Sonden, um die meisten der vorhandenen chromosomalen Bruchpunkte durch Hybridisierung mit somatischer Zellhybrid-DNA eindeutig zuzuordnen. Durch Vergleiche zwischen den bei den Patienten vorhandenen Deletionen und ihren klinischen Merkmalen wurden mehrere Chromosomenregionen identifiziert, die an bestimmten klinischen Merkmalen beteiligt waren. Eine kritische chromosomale Region, die an dem hohen Schrei beteiligt ist, wurde der proximalen Region 5p15.3 zugeordnet (Sonde D5S727), während die chromosomale Region, die an den übrigen Merkmalen des Syndroms beteiligt ist, einer kleinen Region im Zentrum von 5p15.2 zugeordnet wurde (Sonde D5S721). Diese letztgenannte Region wurde auf eine Größe von etwa 2 Mb geschätzt. Deletionen, die diese beiden Chromosomenregionen nicht umfassten, wiesen unterschiedliche klinische Phänotypen auf, die von schwerer mentaler Retardierung und Mikrozephalie bis hin zu einem klinisch normalen Phänotyp reichten.

Gersh et al. (1995) untersuchten 4 Familien, in denen Patienten mit 5p-Deletionen nur den charakteristischen katzenartigen Schrei aufwiesen, mit normaler bis leicht verzögerter Entwicklung. Die genaue Lage der Deletion wurde in jeder Familie durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung mit Lambda-Phagen und Cosmid-Klonen bestimmt. Alle Deletionsbruchpunkte lagen distal zu einer chromosomalen Region, die mit den Gesichtsmerkmalen und der schweren geistigen und entwicklungsbedingten Verzögerung des Cri-du-chat-Syndroms in Verbindung gebracht wird. Die Bruchpunkte befanden sich distal zur Region 5p15.2 und wiesen Gersh et al. (1995) darauf hin, dass eine weitere genetische Komponente dieses Syndroms mit zusammenhängenden Genen in diesem Bereich zu finden ist.

Simmons et al. (1997) isolierten cDNAs aus der kritischen Cri-du-chat-Region durch direkte Sequenzierung einer Chromosom 5-spezifischen cDNA-Bibliothek. Ein Thrombospondin-ähnliches Gen und 3 weitere cDNAs wurden als Kandidatengene für das cri-du-chat-Syndrom mit zusammenhängender Gendeletion angesehen.

Cerruti Mainardi et al. (2001) untersuchten 80 Patienten mit Cri-du-chat-Syndrom. Zweiundsechzig hatten eine terminale 5p-Deletion mit Bruchpunkten zwischen p13 und p15.2. Sieben Patienten hatten eine interstitielle Deletion von 5p, 4 eine de novo Translokation und 3 eine familiäre Translokation. Drei hatten eine de novo 5p-Anomalie mit zwei rearrangierten Zelllinien, und 1 hatte eine 5p-Deletion, die aus einer väterlichen Inversion hervorging. Cerruti Mainardi et al. (2001) identifizierten eine kritische Region bei p15.2 für Dysmorphismus und mentale Retardierung und eine separate Region bei p15.3 für den katzenartigen Schrei, wobei diese Region durch die Marker bei D5S13 und D5S731 begrenzt wird. Sie schlugen auch eine separate Region bei p15.3 für die Sprachverzögerung vor. Die 62 Patienten wurden je nach Größe der Deletion in vier Gruppen eingeteilt, und es wurde ein signifikanter Trend festgestellt, wobei der Schweregrad der Dysmorphie und der Entwicklungsverzögerung mit zunehmender Größe der Deletion zunahm.

Medina et al. (2000) stellten fest, dass das CTNND2-Gen (604275) in einer bestimmten Region auf Chromosom 5p15.2 liegt, die für den Phänotyp der mentalen Retardierung des Cri-du-chat-Syndroms verantwortlich ist. Sie charakterisierten die Bruchpunkte bei Patienten mit terminalen 5p-Deletionen im Hinblick auf den Schweregrad der mentalen Retardierung und die physische Lage des CTNND2-Gens und fanden eine starke Korrelation zwischen hemizygotem Verlust von CTNND2 und schwerer mentaler Retardierung. Medina et al. (2000) kamen zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse und die Eigenschaften von CTNND2 als neuronal-spezifisches Protein, das früh in der Entwicklung exprimiert wird und an der Zellmotilität beteiligt ist, seine Rolle bei der mentalen Retardierung des Cri-du-Chat-Syndroms unterstützen, wenn es in nur einer Kopie vorliegt.

Das TERT-Gen ist im distalen Teil des Chromosoms 5p (d.h. 5p15.33) lokalisiert und ist die geschwindigkeitsbeschränkende Komponente für die Telomerase-Aktivität, die für die Aufrechterhaltung der Telomerlänge und die anhaltende Zellproliferation unerlässlich ist. Zhang et al. (2003) zeigten, dass bei allen 10 untersuchten Patienten mit Cri-du-Chat-Syndrom eine Deletion des TERT-Allels vorlag. Die Induktion von TERT mRNA in proliferierenden Lymphozyten von 5 der 7 Patienten war geringer als bei nicht betroffenen Kontrollpersonen. Die Lymphozyten der Patienten wiesen kürzere Telomere auf als die altersentsprechenden nicht betroffenen Personen (P weniger als 0,0001). In kultivierten Patientenfibroblasten wurden eine Verkürzung der replikativen Lebensdauer und eine hohe Rate an Chromosomenfusionen beobachtet. Die Wiederherstellung der Telomeraseaktivität durch ektopische Expression von TERT verlängerte die Telomerlänge, erhöhte die Populationsverdopplung und verhinderte die End-to-End-Fusion von Chromosomen. Zhang et al. (2003) schlugen vor, dass eine Haploinsuffizienz für die Telomererhaltung in vivo ein genetisches Element sein könnte, das zu den phänotypischen Veränderungen beim Cri-du-chat-Syndrom beiträgt.

Perfumo et al. (2000) berichteten über 3 Kinder mit mosaikartigen 5p-Rearrangements, 2 mit einer partiell monosomischen Zelllinie und einer partiell monosomischen/trisomischen Zelllinie und 1 mit 2 verschiedenen partiell monosomischen Zelllinien.

Zhang et al. (2005) nutzten die vergleichende genomische Array-Hybridisierung zur Kartierung von DNA-Kopienzahlveränderungen bei 94 Patienten mit Cri-du-Chat-Syndrom, die sorgfältig auf das Vorhandensein des charakteristischen Schreis, die Sprachverzögerung, die Gesichtsdysmorphologie und den Grad der geistigen Retardierung untersucht worden waren. Die meisten Patienten wiesen einfache Deletionen auf, an denen 5p beteiligt war; die Deletion war in 67 Fällen terminal und in 12 Fällen interstitiell. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen lokalisierten die mit dem Schrei assoziierte Region auf 1,5 Mb im distalen 5p15.31, zwischen BACs, die die Marker D5S2054 und D5S676 enthielten; Sprachverzögerung auf 3,2 Mb in 5p15.33-p15.32, zwischen BACs, die D5S417 und D5S635 enthielten; und die mit Gesichtsdysmorphologie assoziierte Region auf 2,4 Mb in 5p15.31-p15.2, zwischen BACs, die D5S208 und D5S2887 enthielten. Die mentale Retardierung hing in etwa von der Größe und dem Ort der 5p-Deletion ab, aber es gab viele Fälle, in denen die Retardierung angesichts der 5p-Deletion unverhältnismäßig schwer war. Bei allen 15 dieser Fälle, d. h. bei etwa zwei Dritteln der schwer retardierten Patienten, wurden zusätzlich zur 5p-Deletion Kopienzahlaberrationen festgestellt. Die Einschränkung der Betrachtung auf Patienten mit nur 5p-Deletionen klärte die Auswirkungen solcher Deletionen und legte das Vorhandensein von drei Regionen nahe, die als MR-I, MR-II und MR-III bezeichnet werden und sich unterschiedlich auf die Retardierung auswirken. Deletionen, die MR-I einschließen, eine 1,2-Mb-Region, die sich mit der zuvor definierten kritischen Cri-du-chat-Region überschneidet, aber MR-II und MR-III nicht einschließen, führten zu einem moderaten Grad an Retardierung. Deletionen, die sich auf MR-II beschränken, das sich gerade proximal von MR-I befindet, führten zu einem milderen Grad der Retardierung, während Deletionen, die sich auf das noch proximalere MR-III beschränken, keinen erkennbaren Phänotyp hervorriefen. Die mentale Retardierung nahm jedoch in dem Maße zu, wie sich die Deletionen, die MR-I einschlossen, allmählich auf MR-II und MR-III ausdehnten, und die mentale Retardierung wurde tiefgreifend, wenn alle drei Regionen gelöscht wurden.

Elmakky et al. (2014) berichteten über eine 3-Generationen-Familie mit atypischem Cri-du-chat-Syndrom und einer unbalancierten Translokation zwischen den Chromosomen 5 und 15, die zu einer Deletion von 5,5 Mb von 5p15.33-p15.32 führte. Die 5 betroffenen Familienmitglieder wiesen mehrere klinische Merkmale auf, darunter katzenartiger Schrei/hohe Stimme, Mikrozephalie, Wachstumsverzögerung und Gesichtsdysmorphismus. Bei den 24 Monate alten Zwillingen wurde eine leichte Sprachverzögerung festgestellt. Bei den anderen Familienmitgliedern (älteres Geschwisterkind, Vater und Großmutter väterlicherseits) wurde keine geistige Beeinträchtigung festgestellt. Die zytogenetische Analyse ergab ein abgeleitetes Chromosom 5 mit einer Ganzarmtranslokation von Chromosom 15. Die CGH-Analyse des gesamten Genoms ergab eine terminale Deletion von 5,5 Mb. Die Bestätigungsanalyse mittels lokusspezifischer FISH ergab das Fehlen des subtelomeren 5p-Signals. Elmakky et al. (2014) bestätigten die zuvor von Zhang et al. (2005) berichtete Sprachverzögerungsregion.

South et al. (2006) berichteten über ein Kind mit Cri-du-chat-Syndrom und einer terminalen Deletion 5p14.3, die laut Mikrosatellitenanalyse von der Mutter vererbt wurde. Die FISH-Analyse ergab eine parazentrische Inversion, inv(5)(p13.3p15.3), bei der Mutter. South et al. (2006) wiesen darauf hin, dass dies ein ungewöhnlicher Fall sei, da Träger einer parazentrischen Inversion in der Regel keine lebend geborenen Kinder haben, da die Rekombination zu instabilen Chromosomen führt, die embryonal tödlich sind. South et al. (2006) schlugen einen Mechanismus vor, der die Bildung dizentrischer Chromosomen mit anschließendem Bruch und Telomerheilung während der Meiose beinhaltet, um die Ergebnisse in diesem Fall zu erklären.