Nitrosamin-Verunreinigungen rückten im Juli 2018 in den Fokus der Behörden, als sie einen Rückruf von Arzneimitteln mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB), den sogenannten „Sartanen“, aufgrund des Vorhandenseins einer Verunreinigung, N-Nitrosodimethylamin (NDMA), ankündigten. Valsartan und Losartan sind am stärksten betroffen, und mehrere Chargen dieser Produkte wurden zurückgerufen.

Seitdem wurden weitere Fälle von mit Nitrosaminen verunreinigten Arzneimitteln und Arzneimittelchargen bekannt. In den USA kam es zu einem Rückruf von Arzneimitteln, die den Wirkstoff Ranitidin, einen Histamin-H2-Rezeptorblocker, enthalten. Diese Produkte werden derzeit auch von der EMA überprüft, die die Hersteller aufgefordert hat, Arzneimittel zu testen, die Pioglitazon, einen Insulinsensibilisator, sowie Metformin, das in Diabetes-Medikamenten enthalten ist, enthalten. Rückrufe und weitere Überprüfungen werden von mehreren nationalen Behörden in Kanada, der Schweiz und Singapur durchgeführt.

Was sind Nitrosamine?

Nitrosamine sind eine Familie von krebserregenden Verunreinigungen, die durch die Reaktion von sekundären Aminen, Amiden, Carbamaten, Derivaten von Harnstoff mit Nitrit oder anderen stickstoffhaltigen Stoffen mit dem Stickstoff im +3-Zustand gebildet werden.

Nitrosamine werden von der ICH-Richtlinie M7(R1) als Verunreinigungen der Klasse 1, „bekannte mutagene Karzinogene“, eingestuft, die auf Daten zur Karzinogenität und Mutagenität bei Nagern beruhen. Sie werden von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) auf der Grundlage von Daten über eine Reihe von untersuchten Spezies als 2A – wahrscheinliche Karzinogene – eingestuft.

Es ist bekannt, dass sich bei der Herstellung von Sartanen, die eine spezifische Ringstruktur, den so genannten Tetrazolring, enthalten, unter bestimmten Bedingungen und bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Rohstoffe Nitrosamine bilden können. Darüber hinaus ist es möglich, dass Verunreinigungen in einigen Produkten durch kontaminierte Ausrüstung oder Reagenzien im Herstellungsprozess auftreten.

Was sind die derzeit identifizierten Ursachen für das Vorhandensein von Nitrosaminen für alle Produkte?

• Verwendung von Natriumnitrit (NaNO2) oder anderen nitrosierenden Mitteln.
• Verwendung kontaminierter Rohstoffe im API-Herstellungsprozess (z.z. B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren).
• Verwendung von wiedergewonnenen Materialien (z. B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren).
• Verwendung von kontaminierten Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten durch Nitrosamine.
• Kreuzkontaminationen durch verschiedene Prozesse, die in derselben Anlage ablaufen.
• Abbauprozesse von Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten und Wirkstoffen. Dies könnte auch während der Formulierung oder Lagerung des Endprodukts geschehen.
• Verwendung bestimmter Verpackungsmaterialien.

Neue Prüfanforderungen

Es ist unbedingt erforderlich, dass die Hersteller die mögliche Quelle der Nitrosaminbildung in ihrem Herstellungsprozess kennen und geeignete Kontrollen einführen, um die Möglichkeit der Bildung dieser krebserregenden Verunreinigungen zu verringern.

Die pharmazeutische Industrie muss über das Offensichtliche hinausblicken und verstehen, dass die Qualität der Reagenzien und Lösungsmittel, auch derjenigen, die relativ weit vorne im Herstellungsprozess verwendet werden, entscheidend für die Qualität des endgültigen Arzneimittels ist.

Ab September 2019 müssen alle EU-Zulassungsinhaber von Humanarzneimitteln ihre Arzneimittel auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen überprüfen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassungsinhaber aufgefordert, ihre Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten, bis April 2020 auf das mögliche Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen zu überprüfen:

• Schritt 1: Risikobewertung
  MAHs sollten eine Risikobewertung ihrer Arzneimittel durchführen, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten.
• Schritt 2: Bestätigungstests
  Bestätigungstests sollten unter Verwendung angemessener validierter und empfindlicher Methoden durchgeführt werden. Die Arzneimittelhersteller sollten die zuständigen Behörden unverzüglich informieren, wenn die Tests das Vorhandensein einer Nitrosamin-Verunreinigung bestätigen, unabhängig von der nachgewiesenen Menge.
• Schritt 3: Änderungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen
  Die Zulassungsinhaber sollten rechtzeitig eine Änderung beantragen, um alle erforderlichen Änderungen vorzunehmen, wie z. B. eine Änderung des Herstellungsprozesses oder Änderungen der Produktspezifikationen.

Andere Behörden haben einen gleichwertigen Ansatz gewählt, z.z.B. Health Canada, TGA (Australien), Swissmedic.

Neue Grenzwerte

Die Regulierungsbehörden setzen vorläufige Grenzwerte auf der Grundlage der maximalen täglichen Aufnahme fest.

Die Grenzwerte werden in Zukunft gesenkt, in der Erwartung, dass die Hersteller eine quasi vollständige Abwesenheit von Nitrosamin-Verunreinigungen gewährleisten. Für Sartan beispielsweise gibt es eine Übergangsfrist von zwei Jahren (bis 04/2021), danach sollten die Grenzwerte 0,03 ppm betragen.

Warum Eurofins BioPharma Product Testing wählen?

Die Analyse von Nitrosaminen kann eine Herausforderung sein. Kleinste Mengen dieser Verunreinigungen müssen in unterschiedlichen und komplexen Matrizes quantifiziert werden. Die entwickelten Methoden müssen dann validiert werden, um den GMP-Anforderungen zu entsprechen.

• Eurofins verfügt über alle erforderlichen Geräte, um diese Grenzwerte einzuhalten, einschließlich LC MSMS- und GC MSMS-Systeme.
• Eurofins hat Erfahrung mit Nitrosamin-Tests, einschließlich der Validierung von Methoden für Sartane und Ranitidin sowie Screening-Testmethoden.
• Eurofins kann sowohl toxikologische als auch analytische Unterstützung für die Risikobewertung bieten.
• Eurofins ist ein Netzwerk von Laboratorien mit umfangreichen Kapazitäten an mehreren Standorten weltweit.
• Alle Eurofins BPT-Laboratorien führen diese Tests unter GMP-Anforderungen durch.

Unsere Laboratorien sind auf die Entwicklung und Validierung von hochempfindlichen und spezifischen Methoden zur Bewertung von karzinogenen oder genotoxischen Verunreinigungen in Arzneimitteln spezialisiert. Bei der Entwicklung pharmazeutischer Methoden sehen wir uns regelmäßig mit den Herausforderungen niedriger Nachweisgrenzen, schwieriger Matrices und der Identifizierung unbekannter Verunreinigungen konfrontiert.

Neben der erfahrenen Analyse pharmazeutischer Verunreinigungen können wir MAH mit toxikologischen Risikobewertungen unterstützen. Unsere erfahrenen Toxikologen führen Risikobewertungen für extrahierbare & auslaugbare Stoffe und elementare Verunreinigungen durch (ICH Q3D).

Unsere Erfahrung:

Eurofins BioPharma Product Testing hat bereits viele Kunden bei der Erfüllung dieser zeitgemäßen neuen Anforderung mit GMP-konformen Dienstleistungen unterstützt, darunter:

Sartane

• Validierung von Methoden für Sartan DS, mit niedrigstmöglicher LOD/LOQ.

Ranitidin/Metformin

• Validierung von Methoden für DS und DP, mit LOD/LOQ < Vorläufiger Grenzwert
• Grenzwerttest für Produkt-Screening

Non Sartans Drug: (Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte pharmazeutische Wirkstoffe enthalten)

• Risikobewertung und Expertenunterstützung (Chemie und Toxikologie)
• Screening-Methoden zur Unterstützung der Risikobewertung (für jede Matrix DS und/oder DP)
• Bestätigungsmethoden, die mit angemessen validierten und empfindlichen Methoden durchgeführt werden.

1U.S. Food and Drug Administration; „FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan“; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; updated as of November 13, 2019.
2International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; „ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)“; 31. März 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; „IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines“; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Informationen zu Nitrosaminen für Zulassungsinhaber (EMA/189634/2019) Fragen und Antworten zu „Informationen zu Nitrosaminen für Zulassungsinhaber“ (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)