Abstract: Die Zahl der Patienten, die nach einer Krebsdiagnose weiterleben, nimmt weiter zu, da die Krebsinzidenz steigt und sich die Überlebensrate von Krebspatienten dank der Fortschritte in der Krebsforschung und -behandlung verbessert hat. Auch das Risiko multipler primärer Krebserkrankungen nimmt zu, und zwar aufgrund der zunehmenden Zahl von Krebsüberlebenden, der Langzeitnebenwirkungen von Chemo- und/oder Strahlentherapie, der erhöhten diagnostischen Sensibilität und der anhaltenden Auswirkungen genetischer und verhaltensbedingter Risikofaktoren. Multiple Primärkarzinome sind definiert als mehr als eine synchrone oder metachrone Krebserkrankung bei ein und derselben Person. Obwohl mehrere unterschiedliche Definitionen von multiplen Primärtumoren vorgeschlagen wurden, stammen die wichtigsten Definitionen vom Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Programm und der International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer (IACR/IARC). Je nach Definition schwankt die gemeldete Gesamthäufigkeit von multiplen primären Krebserkrankungen zwischen 2,4 % und 17 %. Zu den Ursachen für multiple primäre Krebserkrankungen können aufnahme- und lebensstilbedingte Faktoren, Umwelt- und genetische Faktoren sowie behandlungsbedingte Faktoren gehören. Es wurden erhebliche zeitliche Veränderungen in der Prävalenz von Krebsrisikofaktoren (z. B. Rauchen, Alkoholkonsum, Fettleibigkeit) sowie Fortschritte in der diagnostischen Sensitivität und verbesserte Screening-Programme festgestellt, die sich auf die Inzidenz von Zweit- oder Mehrfachkrebs auswirken können. In dieser Übersichtsarbeit wird die Literatur zu multiplen primären Krebserkrankungen analysiert, wobei der Schwerpunkt auf klinischen Situationen liegt, in denen ein behandelnder Arzt die Möglichkeit multipler primärer Krebserkrankungen in Betracht ziehen sollte.

Einführung

Trotz insgesamt rückläufiger altersstandardisierter Krebsinzidenzraten bei Männern und stabiler Raten bei Frauen haben wachsende und alternde Bevölkerungen in Verbindung mit Verbesserungen bei der Krebsüberlebensrate zu einer steigenden Zahl von Krebsüberlebenden in den Vereinigten Staaten geführt. Am 1. Januar 2019 lebten mehr als 16,9 Millionen US-Bürger mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte, und diese Zahl wird bis zum 1. Januar 2030 voraussichtlich auf mehr als 22,1 Millionen ansteigen. Die häufigsten Krebserkrankungen im Jahr 2019 sind Prostata (3.650.030), Dick- und Enddarm (776.120) und Melanom (684.470) bei Männern sowie Brust (3.861.520), Gebärmutter (807.860) und Dick- und Enddarm (768.650) bei Frauen. Viele Krebsüberlebende müssen mit den körperlichen Auswirkungen von Krebs und seiner Behandlung zurechtkommen, was zu funktionellen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie zu anderen psychologischen und wirtschaftlichen Folgen führen kann. Bei den Überlebenden sind langfristige Spätfolgen, wie z. B. spätere Krebserkrankungen, von Bedeutung. Die Informationen über Spät- und Langzeitkomplikationen auf Bevölkerungsebene sind jedoch begrenzt.

Die Anerkennung multipler primärer Krebserkrankungen reicht bis ins Jahr 1921 zurück, als ein Bericht zeigte, dass in 3.000 Fällen von Malignität 4,7 % multiple primäre Krebserkrankungen gefunden wurden. Viele Faktoren können die gemeldete Zahl der multiplen Primärtumore beeinflussen, darunter die verwendete Definition, die untersuchte Patientenpopulation und die Nachbeobachtungszeit. Je nach Definition schwankt die gemeldete Gesamthäufigkeit der multiplen Primärtumore zwischen 2 % und 17 %. Die Register verwenden verschiedene Regeln zur Unterscheidung zwischen Krebserkrankungen, die neu auftreten, und solchen, die eine Erweiterung einer bestehenden Krebserkrankung darstellen. Die beiden am häufigsten verwendeten Definitionen sind die des SEER-Programms und die des IACR/IARC. Die SEER-Datenbank berücksichtigt Histologie, Lokalisation, Lateralität und die Zeit seit der Erstdiagnose, um multiple primäre Krebserkrankungen zu identifizieren, und betrachtet einzelne Tumore an verschiedenen Teilen desselben Organs (z. B. Dickdarm) als multiple Lokalisationen. Die IACR/IARC-Regeln sind exklusiver; für ein Organ wird nur ein Tumor registriert, unabhängig von der Zeit, es sei denn, es gibt histologische Unterschiede. Die SEER-Datenbank empfiehlt die Verwendung eines Zeitraums von 2 Monaten zur Unterscheidung zwischen synchronen und metachronen multiplen Primärtumoren, während die IARC einen Zeitraum von 6 Monaten vorschlägt. Die Regeln des SEER-Programms werden hauptsächlich von nordamerikanischen Krebsregistern verwendet, während die Regeln der IACR und der IARC international Anwendung finden. Eine zusammenfassende Definition von multiplen primären Krebserkrankungen ist in der Tabelle enthalten.

Etiologische Faktoren

Krebs, ein mehrstufiger Prozess der Entstehung, Förderung, bösartigen Umwandlung und des Fortschreitens, beinhaltet oft eine Schädigung der DNA. Mutationen in kritischen Bereichen von Genen, die das Zellwachstum, den Zelltod oder die DNA-Reparatur regulieren, können zum selektiven Wachstum geschädigter Zelllinien und zur Akkumulation weiterer genetischer Schäden führen. Sobald sich genügend Schäden in der DNA ansammeln, kann sich Krebs entwickeln. Zu den Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von mehr als einer primären Krebserkrankung in Verbindung gebracht werden, gehören genetische Anfälligkeit und familiäre Krebssyndrome, Umwelteinflüsse und Lebensstil (z. B. Tabak- und Alkoholkonsum), hormonelle Faktoren, Immunschwäche und Infektionen, karzinogene Wirkungen früherer Krebsbehandlungen und schließlich die Wechselwirkung zwischen all diesen Faktoren.

Genetische Anfälligkeit und familiäre Krebssyndrome

Ungefähr 1 bis 2 % aller Krebserkrankungen sind mit erblichen Krebssyndromen verbunden. Die Betroffenen haben in jeder Zelle eine vererbbare Keimbahnmutation, die möglicherweise schon früh in der Entwicklung entstanden ist. Viele dieser Syndrome werden autosomal dominant vererbt, d. h. die Wahrscheinlichkeit, dass ein Träger des Gens das Gen an sein Kind weitergibt, liegt bei 50 %. Die Identifizierung einer Keimbahnmutation bei einem Überlebenden einer Krebserkrankung bedeutet ein erhöhtes Risiko für bestimmte zweite primäre Krebserkrankungen. Zu den wichtigsten Krebsprädisposition-Syndromen in der onkologischen Routineversorgung gehören das erbliche Brust- und Eierstockkrebs-Syndrom, das Lynch-Syndrom/der erbliche nichtpolypöse Dickdarmkrebs, die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 und Typ 2, die von-Hippel-Lindau-Krankheit und das Li-Fraumeni-Syndrom. Der Verdacht auf vererbbare Krebssyndrome sollte geäußert werden, wenn bei mehreren Generationen einer Familie bestimmte Krebsarten in relativ jungem Alter diagnostiziert werden oder wenn mehrere Personen in einer Familie mehrere primäre Krebsarten entwickeln. Bei Verdacht auf ein erbliches Krebssyndrom sollte eine genetische Beratung in Betracht gezogen werden, da dadurch Mutationen in bekannten Krebsanfälligkeitsgenen identifiziert werden können.

Umwelt- und Lebensstileinflüsse

Umwelt- und Lebensstileinflüsse wie Tabakkonsum, übermäßiger Alkoholkonsum und Ernährungsgewohnheiten können eine wichtige Rolle bei der Entwicklung multipler primärer Krebserkrankungen spielen. Tabakkonsum ist eine der bekanntesten Ursachen für die Entstehung multipler primärer Krebserkrankungen, wobei ein enger Zusammenhang zwischen Krebserkrankungen der Lunge und des oberen Verdauungstrakts (Mundhöhle, Rachen, Kehlkopf und Speiseröhre) besteht. Überlebende von Lungenkrebs weisen auch ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen des Kopfes, des Halses und der Blase sowie für primäre Zweitlungenkrebserkrankungen auf. Dies ist auf ein Phänomen zurückzuführen, das als â⒬ҬÒ¬field cancerization“ bezeichnet wird und bei dem sich einige der zahlreichen Flecken mit transformierten Zellen in den Atem- und Harnwegen zu einer zweiten (oder mehreren) Krebsarten entwickeln können. Andere Krebsarten, die mit dem Tabakkonsum in Zusammenhang stehen, sind Magen-, Leber-, Bauchspeicheldrüsen-, Nieren- und Gebärmutterhalskrebs sowie myeloische Leukämie. Alkoholkonsum wird mit einem erhöhten Risiko für Krebsarten wie Mundhöhle und Rachen, Speiseröhre, Leber, Dickdarm, Kehlkopf und weibliche Brust in Verbindung gebracht. Bei einigen Krebsarten ist das Risiko in Verbindung mit übermäßigem Alkohol- und Tabakkonsum wesentlich höher als bei einer der beiden Expositionen allein. Schätzungen zufolge sind mehr als 35 % aller bösartigen Folgeerkrankungen auf tabak- und alkoholbedingte Krebsarten zurückzuführen. Ernährungsbedingte Faktoren und Übergewicht oder Fettleibigkeit spiegeln sich in der Häufung von Brust-, Gebärmutter-, Eierstock-, Dickdarm-, Speiseröhren-, Gallenblasen-, Nieren-, Bauchspeicheldrüsen- und Schilddrüsenkrebs wider.

Hormonelle Faktoren

Hormonelle Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs und verschiedenen Krebsarten des weiblichen Fortpflanzungssystems. Hormonelle Faktoren können das Risiko für die Entwicklung multipler primärer Krebsarten erhöhen. In Studien zu multiplen primären Krebserkrankungen wurde ein erhöhtes relatives Risiko für Brust-, Eierstock- und Gebärmutterkörperkrebs festgestellt, das möglicherweise auf allgemeine hormonelle Risikofaktoren zurückzuführen ist, die mit der Menstruations- und Schwangerschaftsanamnese und der Einnahme von Hormonpräparaten zusammenhängen. Dies kann nicht nur auf menstruations- und schwangerschaftsbedingte Faktoren zurückzuführen sein, sondern auch auf die Einnahme von Hormonpräparaten und auf genetische Anfälligkeitsfaktoren, die das Risiko für verschiedene Krebsarten erhöhen.

Immunschwäche und Infektionen

Einige gesicherte und zunehmende Beweise sprechen für eine kausale Rolle von Immunschwäche und Infektionen bei einem erhöhten Risiko für primäre und sekundäre Krebsarten. Immundefizienzsyndrome, entweder erworben oder vererbt, wurden mit einem erhöhten Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome, Kaposi-Sarkome und Plattenepithelkarzinome an sonnenexponierten Hautstellen in Verbindung gebracht. Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) sind die Hauptursache für Gebärmutterhalskrebs und werden auch mit anderen Krebsarten des Anogenitaltrakts (d. h. Vulva, Vagina, Perineum, Anus, Penis) in Verbindung gebracht, für die es Hinweise auf ein gegenseitig erhöhtes Risiko gibt. HPV, insbesondere HPV-16, wurde mit Krebserkrankungen des Oropharynx in Verbindung gebracht. Patienten, die mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind, haben ein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome, Kaposi-Sarkome sowie Gebärmutterhals- und Analkrebs. Obwohl Fallberichte mehrere Krebsarten bei HIV-Infizierten dokumentieren, ist das relative Risiko für multiple Primärtumore bei Patienten mit HIV-bedingter Immunschwäche unbekannt.

Karzinogene Auswirkungen früherer Krebsbehandlungen

Das karzinogene Potenzial von Chemo- und Strahlentherapie ist bekannt. Der Zusammenhang zwischen einigen alkylierenden Chemotherapeutika und dem Risiko, an akuter Leukämie zu erkranken, die typischerweise in den ersten 10 Jahren nach der Behandlung auftritt, ist gut belegt. Zu den anderen Medikamentenklassen, die mit einem erhöhten Risiko für akute myeloische Leukämie in Verbindung gebracht werden, gehören Topoisomerase-II-Inhibitoren, Anthrazykline und Therapien auf Platinbasis. Zu den Zweitkrebsarten, die mit einer Strahlentherapie in Verbindung gebracht werden, gehören akute Leukämie, chronische myeloische Leukämie sowie Brust-, Lungen-, Schilddrüsen- und Nichtmelanom-Hautkrebs. Zweitkrebserkrankungen des Knochen- und Bindegewebes (Weichteilgewebe) treten bei Patienten, die mit hochdosierter Strahlung behandelt werden, innerhalb oder in der Nähe des bestrahlten Bereichs auf. Dosis und Art der Strahlung, die intrinsische Anfälligkeit des bestrahlten Gewebes und die Merkmale des Patienten beeinflussen das Risiko für strahlenassoziierte Krebserkrankungen. Das Risiko ist im Allgemeinen höher, wenn das sich entwickelnde Gewebe in einem jüngeren Alter exponiert wird.

Klinische Relevanz für den praktizierenden Onkologen

Abhängig von der Definition liegt die Häufigkeit multipler Primärtumore im Bereich von 2 % bis 17 %. Die Zahl der Patienten mit multiplen Primärtumoren scheint laut dem SEER-Programm des National Cancer Institute zu steigen. Mit den Fortschritten bei der Früherkennung, der unterstützenden Pflege und wirksamen Krebsbehandlungen sowie einer längeren Nachbeobachtungszeit wird die Zahl der Patienten mit multiplen Primärtumoren weiter zunehmen. In den letzten Jahrzehnten wurde der bedeutende Anstieg der relativen 5-Jahres-Überlebensrate für alle Krebsarten durch die langfristigen Spätfolgen von Krebs und seiner Behandlung wieder aufgehoben. Eine der lebensbedrohlichsten Folgeerscheinungen ist die Diagnose einer neuen Krebserkrankung. Patienten mit einer früheren Krebsdiagnose unterziehen sich in der Regel über einen Zeitraum von mehreren Jahren mehreren Nachuntersuchungen, um einen Rückfall ihrer Krankheit auszuschließen. Mit dem zunehmenden Einsatz hochentwickelter und empfindlicherer bildgebender Verfahren wie PET/CT werden bei immer mehr Krebsüberlebenden neue verdächtige Läsionen in der Schilddrüse, im Dickdarm, in der Brust, in der Speiseröhre, im Gallengang sowie im Kopf- und Halsbereich festgestellt, die andernfalls möglicherweise übersehen worden wären. Praktizierende Onkologen sollten sich dieser nicht unüblichen Erscheinung bei ihren Patienten in der Krebsüberwachung bewusst sein und auf die klinischen Merkmale achten, die auf eine zweite primäre Krebserkrankung hindeuten können. Späte und atypische Metastasenausbreitung bei einem bestimmten Primärtumor, abweichende Tumorbelastung/Tumormarkerwerte, isolierte einzelne neue metastatische Läsionen, fortgesetzte Exposition gegenüber Umweltkarzinogenen (z. B. Rauchen, Alkohol) und eine frühere karzinogene Chemotherapie (z. B. Etoposid, Anthrazykline) oder Strahlentherapie können einige der Anzeichen sein, die auf das Vorhandensein eines zweiten Primärtumors hinweisen.

Nach der histologischen Bestätigung eines zweiten Primärtumors kann die Entscheidung für eine aktive Behandlung bei fortgeschrittenem und chirurgisch nicht resezierbarem zweiten Primärtumor schwierig sein. Die Herausforderung besteht darin, eine Krebstherapiestrategie zu finden, die beide Krebsarten ohne erhöhte Toxizität oder relevante pharmakologische Wechselwirkungen und ohne negative Auswirkungen auf das Gesamtergebnis abdeckt. Es gibt keine gut etablierten, evidenzbasierten Leitlinien für diese Situation. Diese Patienten werden aufgrund der Zulassungskriterien immer von klinischen Studien ausgeschlossen, es sei denn, sie waren in einem niedrigen Grad/Stadium und wurden vor mindestens 3 bis 5 Jahren erfolgreich behandelt. Um der Realität besser gerecht zu werden und die Teilnahme von Patienten mit einer zweiten primären Krebserkrankung an klinischen Studien zu ermöglichen, sollten die Ausschlusskriterien, insbesondere für klinische Studien in der Frühphase, dahingehend geändert werden, dass nur Patienten ausgeschlossen werden, die derzeit eine aktive Krebstherapie benötigen. Allerdings kann dies die Bewertung der Wirksamkeit und des Fortschreitens der Erkrankung deutlich erschweren und ist daher für klinische Studien der Phase III möglicherweise nicht geeignet. Außerdem mangelt es an zuverlÃ?ssigen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Wechselwirkungen der fÃ?r einen bestimmten Patienten in Frage kommenden antineoplastischen (d. h. zytotoxischen, biologischen, immuntherapeutischen) Behandlungsoptionen. Entscheidungen darüber, ob und wie diese Patienten zu behandeln sind, sollten auf der Grundlage multidisziplinärer Tumorboard-Diskussionen getroffen und individuell angepasst werden.

Das zunehmende Wissen über Patienten mit erblichem Krebs und Krebsüberlebende wird hoffentlich die Entwicklung spezifischer Management- und Überwachungsmaßnahmen ermöglichen. Nur wenige Studien haben sich speziell mit der Prävention multipler primärer Krebserkrankungen bei Krebsüberlebenden befasst. Es gibt auch keine spezifischen Screening-Leitlinien für diese Gruppe. Derzeit wird allen Krebsüberlebenden empfohlen, die geltenden nationalen Leitlinien für die Krebsvorsorge für Personen mit durchschnittlichem Risiko in der Allgemeinbevölkerung (d. h. nicht für Krebsüberlebende) zu befolgen, wie sie von der American Cancer Society, der American Society of Clinical Oncology, dem National Comprehensive Cancer Network und der US Preventive Services Task Force aufgestellt wurden.

Wie werden multiple Primärtumore definiert?

– Eine Krebserkrankung an einem anderen Ort und mit einem anderen histologischen Typ (mikroskopische Zusammensetzung der Zellen und/oder des Gewebes) als die ursprüngliche Krebserkrankung wird als separater Primärtumor betrachtet.

– Krebserkrankungen mit unterschiedlichen histologischen Typen an demselben Ort werden als separate Primärtumore betrachtet, unabhängig davon, ob sie zum selben oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten diagnostiziert werden.

– Eine neue Krebserkrankung an derselben Stelle oder mit derselben Histologie wie eine frühere Krebserkrankung wird als dieselbe primäre Krebserkrankung betrachtet, wenn sie innerhalb von 2 Monaten diagnostiziert wird, oder als separate primäre Krebserkrankung, wenn sie nach 2 Monaten diagnostiziert wird, es sei denn, in der Krankenakte wird ausdrücklich angegeben, dass es sich um eine rezidivierende oder metastasierende Erkrankung handelt.

– Wenn ein Organ gepaart ist, wird jedes Mitglied des Paares im Allgemeinen als separate Stelle betrachtet.

– Wichtige Ausnahmen von diesen allgemeinen Regeln sind die meisten histologischen Krebsarten der Prostata und der Harnblase, bei denen mehrere Tumore als ein einziger Primärtumor mit dem Datum der ersten invasiven Läsion angegeben werden.

– Ein anderes Regelwerk wird verwendet, um mehrere Primärtumore des lymphatischen und hämatopoetischen Systems (Produktion von Blutzellen) zu bestimmen.

Wiedergegeben aus American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009.

Schließlich ist es wichtig, dass Patienten, bei denen Krebs diagnostiziert wurde, Informationen über mögliche Spät- und Langzeitfolgen der Behandlung und deren Symptome sowie über mögliche Anzeichen für ein Wiederauftreten und Zweittumore erhalten. Ein vom Arzt geführter Nachsorgeplan sollte Informationen über empfohlene Krebsvorsorgeuntersuchungen, die Überwachung auf ein Rezidiv und den Zeitplan für die Durchführung von Tests und Untersuchungen enthalten. Zusätzlich zu den Empfehlungen, die speziell auf ihre primäre Krebserkrankung, das Alter bei der Erstdiagnose und die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit der Behandlung zugeschnitten sind, ist es wichtig, dass Krebsüberlebende die Empfehlungen zur Krebsprävention und -früherkennung in der Allgemeinbevölkerung befolgen, einschließlich Tabakverzicht oder -entwöhnung, körperliche Aktivität, Ernährung und Diät, gesundes Gewicht und alle Standard-Krebsvorsorgeuntersuchungen.

Schlussfolgerung

Insgesamt nimmt die Häufigkeit multipler primärer Krebserkrankungen aufgrund der zunehmenden Erkennung von Krebserkrankungen im Frühstadium und der Fortschritte in der Krebsbehandlung zu. Verschiedene Mechanismen wie familiäre Vorbelastung, genetische Defekte, hormonelle Faktoren, Alkohol, Tabak und Umwelteinflüsse wurden bei der Entstehung von multiplen primären Krebserkrankungen in Betracht gezogen. Die Diagnose und Behandlung multipler Krebserkrankungen stellt nach wie vor eine Herausforderung dar, da es unterschiedliche Definitionen von multiplen Primärtumoren, keine spezifischen Screening-Leitlinien und keine gut etablierten Behandlungsrichtlinien gibt. Die Behandlung dieser Patienten sollte durch einen multidisziplinären Ansatz individualisiert werden. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um Fragen der Prävention, der Vorsorge, der Diagnose, der Behandlung und des Überlebens in diesem Bereich besser zu verstehen und zu definieren.

Finanzielle Offenlegung: Die Autoren haben keine nennenswerten finanziellen Interessen oder sonstige Beziehungen zu den Herstellern der in diesem Artikel erwähnten Produkte oder Anbietern von Dienstleistungen.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 June 11.

3. Weaver KE, Forsythe LP, Reeve BB, et al. Mental and physical health-related quality of life among U.S. cancer survivors: population estimates from the 2010 National Health Interview Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:2108-17.

4. Owen LJ. Multiple maligne Neoplasmen. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Multiple Primärtumore: Herausforderungen und Ansätze, eine Übersicht. ESMO Open. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Second primary cancer risk–the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study. BMC Cancer. 2014;14:272.

8. Amer MH. Multiple Neoplasmen, einzelne Primärtumore und das Überleben von Patienten. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. Airtum cancer registration handbook. Florenz, Italien; 2009.

10. American Cancer Society. Krebs Fakten & Zahlen 2009. Verfügbar unter: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Accessed June 25, 2019.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Multiple Primärkarzinome. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Krebsepidemiologie und -prävention. 3. Auflage. New York: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Introduction. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Neue bösartige Erkrankungen bei Überlebenden von Krebs: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: Nationales Krebsinstitut; 2006. Verfügbar unter: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 26, 2019.

13. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Methodology for evaluating the incidence of second primary cancers with application to smoking-related cancers from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. Neue bösartige Erkrankungen nach Krebserkrankungen des Respirationstraktes. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Neue bösartige Erkrankungen bei Überlebenden von Krebs: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: Nationales Krebsinstitut; 2006. Verfügbar unter: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 25, 2019.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. Tobacco and the escalating global cancer burden. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alcohol. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Krebsepidemiologie und -prävention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Alkohol als Kofaktor in der Ätiologie von Krebs. Cancer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Übergewicht, Adipositas und Krebssterblichkeit in einer prospektiv untersuchten Kohorte von Erwachsenen in den USA. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D̢۪Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapiebedingte Leukämie und Myelodysplasie: Anfälligkeit und Inzidenz. Haematologica. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. Roles of DNA topoisomerase II isozymes in chemotherapy and secondary malignancies. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Risiko für Leukämie nach platinbasierter Chemotherapie bei Eierstockkrebs. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. Neue bösartige Erkrankungen nach Krebs im Kindesalter. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Neue bösartige Erkrankungen bei Überlebenden von Krebs: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: Nationales Krebsinstitut; 2006. Verfügbar unter: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 25, 2019.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2010. Verfügbar unter: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Accessed June 25, 2019.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Erkennung von unerwarteten zusätzlichen primären Malignomen mit PET/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T, et al. Effectiveness of FDG-PET in screening of synchronous cancer of other organs in patients with esophageal cancer. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2011: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, Editors. From cancer patient to cancer survivor: lost in transition. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Förderung von Gesundheit und körperlicher Funktion bei Krebsüberlebenden: Präventionspotenzial und offene Fragen. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.