VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemein

Elektrolyt-Ungleichgewicht und BUN-Anstieg

Die Bestimmung der Serum-Elektrolyte zur Erkennung eines möglichen Elektrolyt-Ungleichgewichts sollte in angemessenen Abständen durchgeführt werden.

Patienten sollten auf klinische Anzeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Ungleichgewichts beobachtet werden: d.h., Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose und Hypokaliämie. Die Bestimmung der Elektrolyte im Serum und Urin ist besonders wichtig, wenn der Patient übermäßig erbricht oder parenterale Flüssigkeiten erhält. Zu den Warnzeichen oder Symptomen eines Flüssigkeits- und Elektrolyt-Ungleichgewichts gehören unabhängig von der Ursache Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Hyponatriämie und Hypochlorämie können während der Anwendung von Thiaziden und anderen Diuretika auftreten. Ein Chloriddefizit während einer Thiazidtherapie ist im Allgemeinen gering und kann durch die Amilorid-HCl-Komponente von MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid) vermindert werden. Eine Hypochlorämie erfordert in der Regel keine spezielle Behandlung, außer unter außergewöhnlichen Umständen (wie bei Leber- oder Nierenerkrankungen). Eine Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten; die geeignete Therapie ist eher eine Wassereinschränkung als die Verabreichung von Salz, außer in seltenen Fällen, wenn die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei einer tatsächlichen Salzverarmung ist ein angemessener Ersatz die Therapie der Wahl.

Eine Hypokaliämie kann sich während einer Thiazidtherapie entwickeln, insbesondere bei schneller Diurese, bei Vorliegen einer schweren Zirrhose, bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder ACTH oder nach längerer Therapie. Dies wird jedoch in der Regel durch die Amilorid-HCl-Komponente von MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid) verhindert.

Eine Beeinträchtigung der adäquaten oralen Elektrolytzufuhr trägt ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Eine Hypokaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen führen und die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis (z. B. erhöhte ventrikuläre Reizbarkeit) sensibilisieren oder verstärken.

Thiazide erhöhen nachweislich die Ausscheidung von Magnesium im Urin; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Amilorid HCl, ein Bestandteil von MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid), vermindert nachweislich die erhöhte Magnesiumausscheidung im Urin, die bei alleiniger Anwendung eines Thiazids oder Schleifendiuretikums auftritt.

Erhöhte BUN-Werte wurden mit Amilorid HCl und mit Hydrochlorothiazid berichtet. Diese Erhöhungen gingen in der Regel mit einer starken Flüssigkeitsausscheidung einher, insbesondere wenn die diuretische Therapie bei schwerkranken Patienten angewendet wurde, wie z. B. bei Patienten mit Leberzirrhose mit Aszites und metabolischer Alkalose oder bei Patienten mit resistenten Ödemen. Daher ist bei der Verabreichung von MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid) an solche Patienten eine sorgfältige Überwachung der Serumelektrolyt- und BUN-Werte wichtig. Bei Patienten mit vorbestehender schwerer Lebererkrankung wurde im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie einschließlich Amilorid HCl und Hydrochlorothiazid über hepatische Enzephalopathie, die sich durch Zittern, Verwirrtheit und Koma äußert, sowie über vermehrte Gelbsucht berichtet.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Diuretika eine Azotämie auslösen. Kumulative Wirkungen der Bestandteile von MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid) können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn eine Nierenfunktionsstörung festgestellt wird, sollte MODURETIC abgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE).

Karzinogenität, Mutagenität, Beeinträchtigung der Fertilität

Langzeitstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Fertilität, die Mutagenität oder das karzinogene Potenzial von MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid) zu bewerten.

Amilorid HCl

Es gab keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung, als Amilorid HCl 92 Wochen lang in Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 25-fache der maximalen Tagesdosis beim Menschen) an Mäuse verabreicht wurde. Amilorid HCl wurde auch 104 Wochen lang an männliche und weibliche Ratten in Dosen von bis zu 6 und 8 mg/kg/Tag (das 15- bzw. 20-fache der maximalen Tagesdosis für den Menschen) verabreicht und zeigte keine Hinweise auf Karzinogenität.

Amilorid HCl zeigte keine mutagene Aktivität in verschiedenen Stämmen von Salmonella typhimurium mit oder ohne mikrosomales Aktivierungssystem der Säugetierleber (Ames-Test).

Hydrochlorothiazid

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu etwa 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Das NTP fand jedoch mehrdeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.

Hydrochlorothiazid war in vitro im Ames-Mutagenitätstest der Salmonella typhimurium-Stämme TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Test (Chinese Hamster Ovary) für Chromosomenaberrationen nicht genotoxisch, oder in vivo in Tests mit Keimzellenchromosomen der Maus, Knochenmarkschromosomen des chinesischen Hamsters und dem Gen für das geschlechtsgebundene rezessive letale Merkmal von Drosophila. Positive Testergebnisse wurden nur im In-vitro-CHO-Schwesterchromatidaustausch (Klastogenität) und im Maus-Lymphom-Zelltest (Mutagenität) unter Verwendung von Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 ug/ml sowie im Aspergillus-nidulans-Nicht-Disjunction-Test bei einer nicht spezifizierten Konzentration erzielt.

Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Spezies über die Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg vor der Empfängnis und während der gesamten Trächtigkeit ausgesetzt waren.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Teratogenitätsstudien wurden mit Kombinationen von Amilorid HCl und Hydrochlorothiazid an Kaninchen und Mäusen in Dosen bis zum 25-fachen der erwarteten Tageshöchstdosis für Menschen durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Bei Dosierungen bis zum 25-fachen der erwarteten Tageshöchstdosis für den Menschen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei Ratten. Eine perinatale und postnatale Studie an Ratten zeigte eine Verringerung der mütterlichen Körpergewichtszunahme während und nach der Trächtigkeit bei einer Tagesdosis, die dem 25-fachen der erwarteten Tageshöchstdosis für den Menschen entspricht. Das Körpergewicht der lebenden Welpen bei der Geburt und beim Absetzen war bei dieser Dosis ebenfalls reduziert. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Vorhersagen über die Reaktionen beim Menschen zulassen, und aufgrund der unten aufgeführten Daten zu den einzelnen Bestandteilen sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.

Amilorid HCl

Teratogenitätsstudien mit Amilorid HCl an Kaninchen und Mäusen, denen das 20- bzw. 25-fache der menschlichen Höchstdosis verabreicht wurde, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus, obwohl die Studien zeigten, dass das Arzneimittel die Plazenta in geringen Mengen passiert. Reproduktionsstudien an Ratten mit dem 20-fachen der erwarteten Tageshöchstdosis für den Menschen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis, die etwa dem 5-fachen oder mehr der erwarteten Tageshöchstdosis für den Menschen entspricht, wurde bei erwachsenen Ratten und Kaninchen eine gewisse Toxizität festgestellt, und es kam zu einer Abnahme des Wachstums und der Überlebensrate von Rattenwelpen.

Hydrochlorothiazid

Teratogene Wirkungen: Studien, in denen Hydrochlorothiazid trächtigen Mäusen und Ratten während der jeweiligen Periode der Hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg Hydrochlorothiazid/kg oral verabreicht wurde, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen.

Nonteratogene Wirkungen: Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Es besteht ein Risiko für fetale oder neonatale Gelbsucht, Thrombozytopenie und möglicherweise andere unerwünschte Wirkungen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.

Stillende Mütter

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Amilorid in der Milch in höheren Konzentrationen als im Blut ausgeschieden wird, aber es ist nicht bekannt, ob Amilorid HCl in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Thiazide treten jedoch in der Muttermilch auf. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei stillenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Anwendung in der Geriatrie

Klinische Studien mit MODURETIC (Amilorid und Hydrochlorothiazid) schlossen nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter ein, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. In anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten mit Vorsicht gewählt werden, wobei in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden sollte, um der größeren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Arzneimitteltherapien Rechnung zu tragen.

Dieses Arzneimittel wird bekanntermaßen zu einem großen Teil über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da bei älteren Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte die Dosis mit Vorsicht gewählt werden, und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen. (Siehe KONTRAINDIKATIONEN, eingeschränkte Nierenfunktion.)