Biosynthese und Wirkung von Nebennierenrindenhormonen
Mineralocorticoide sind Steroide der Nebenniere, die ihre Hauptwirkung auf den Ionentransport durch Epithelzellen haben, was zu einem Verlust von Kalium und einer Erhaltung von Natrium führt. Das stärkste und wichtigste natürlich vorkommende Mineralokortikoid ist Aldosteron. Die enzymatisch gesteuerten Elektrolyt-„Pumpen“ in den Epithelzellen des Nierentubulus und der Schweißdrüsen reagieren auf Mineralocorticoide, indem sie Natrium und Chlorid konservieren und Kalium ausscheiden. Im distalen Tubulus des Nephrons von Säugetieren besteht ein Kationenaustauschmechanismus für die Resorption von Natrium aus dem glomerulären Filtrat und die Ausscheidung von Kalium in das Lumen. Diese Reaktionen werden durch Mineralocorticoide beschleunigt und verlaufen in Abwesenheit von Mineralocorticoiden langsamer. Eine fehlende Sekretion von Mineralocorticoiden (wie bei der idiopathischen Nebennierenatrophie des Hundes) kann zu einer tödlichen Retention von Kalium und einem Verlust von Natrium führen.
Die von der Nebennierenrinde sezernierten Glucocorticoidhormone sind am intermediären Glucosestoffwechsel beteiligt. Cortisol und geringere Mengen von Corticosteron sind die wichtigsten natürlich vorkommenden Glukokortikoide, die von der Nebenniere bei Haustieren ausgeschieden werden. Im Allgemeinen führen die Wirkungen der Glukokortikoide auf den Kohlenhydrat-, Protein- und Fettstoffwechsel zu einer Einsparung von Glukose und zu einer Tendenz zur Hyperglykämie und einer erhöhten Glukoseproduktion. Die akuten Wirkungen von Glukokortikoiden werden 15-30 Minuten vor dem Auftreten der kompensatorischen Wirkungen von Insulin beobachtet. Es kommt zu einem Rückgang der Glukoseaufnahme im Fettgewebe, in der Haut, in den Fibroblasten und im lymphatischen Gewebe, kurz darauf folgt ein verstärkter Abbau in diesen Geweben und in den Muskeln. Dadurch werden Aminosäuren für die Glukoneogenese bereitgestellt, die vor allem in der Leber gesteigert wird. Außerdem vermindern Glukokortikoide die Lipogenese und steigern die Lipolyse im Fettgewebe, was zur Freisetzung von Glycerin und freien Fettsäuren führt.
Glukokortikoide unterdrücken auch entzündliche und immunologische Reaktionen und vermindern dadurch die damit verbundene Gewebezerstörung und Fibroplasie. Unter dem Einfluss hoher Glukokortikoidspiegel kommt es jedoch zu einer verstärkten Ausbreitung von Infektionen und einer verminderten Resistenz gegen eine Reihe von bakteriellen, viralen und Pilzerkrankungen. Glukokortikoide können die Immunantwort in jeder Phase beeinträchtigen, von der anfänglichen Interaktion und Verarbeitung von Antigenen über die Induktion und Proliferation immunkompetenter Lymphozyten bis hin zur anschließenden Antikörperproduktion. Die Hemmung einer Reihe von Funktionen der Lymphozyten durch Glukokortikoide bildet einen Teil der Grundlage für die Unterdrückung der Immunreaktion.
Glukokortikoide vermindern auch die anfängliche Entzündungsreaktion und ihre klassischen Erscheinungsformen wie Hitze, Schwellung und Schmerz. Das Ausmaß von Hyperämie, Extravasation, Zellmigration und Infiltration an der Verletzungsstelle wird verringert. Besonders wichtig sind die Auswirkungen der Glukokortikoide auf die vaskulären Reaktionen wie erhöhte Permeabilität, Diapedese und Paravasation. Der kapillare Blutfluss ist vermindert, und es kommt zu einer geringeren Endothelschwellung. Darüber hinaus wird eine Reihe phagozytischer Mechanismen durch Glukokortikoide gehemmt, und die Clearance partikulärer Substanzen aus dem Blut und der Lymphe ist beeinträchtigt. Die Anhäufung von verschlungenen Antigenen in Makrophagen hängt wahrscheinlich mit der durch Glukokortikoide verursachten erhöhten Stabilität der lysosomalen Membranen zusammen. Die Fähigkeit der Lysosomen, mit phagozytiertem Material zu interagieren und hydrolytische Enzyme freizusetzen, ist vermindert.
Glukokortikoide haben einen negativen Einfluss auf die Wundheilung. Bei Hunden, die hohe therapeutische Dosen von Nebennierenkortikoiden erhalten, oder bei tierischen Patienten mit Hyperadrenokortizismus kann es nach Operationen zu Wunddehiszenzen kommen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist die Hemmung der Fibroblastenproliferation und der Kollagensynthese, was zu einer Abnahme der Narbenbildung führt.
Die Sekretion von adrenalen Sexualhormonen durch Zellen der Zona reticularis erfolgt unter normalen Bedingungen, jedoch in winzigen Mengen, die wahrscheinlich von geringer physiologischer Bedeutung sind. Die sekretorischen Zellen der inneren Zone des Cortex synthetisieren Progesteron, Östrogene und Androgene. Unter pathologischen Bedingungen kann eine übermäßige Sekretion von adrenalen Sexualsteroiden selten in Verbindung mit einem adrenokortikalen Neoplasma auftreten. Die klinischen Manifestationen von Virilismus, vorzeitiger sexueller Entwicklung oder Feminisierung hängen davon ab, welches Steroid im Übermaß sezerniert wird, vom Geschlecht des Patienten und vom Alter des Auftretens.
Das Renin-Angiotensin-System ist der Hauptregulator der Aldosteronproduktion in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde. Renin ist ein Enzym, das von den Zellen des juxtaglomerulären Apparates in der Niere in den Blutkreislauf abgegeben wird. Es spaltet das Plasmaglobulin Angiotensinogen, um Angiotensin I zu bilden. Dieses Dekapeptid wird durch ein Umwandlungsenzym zu Angiotensin II hydrolysiert. Angiotensin II ist sowohl ein starker Vasokonstriktor als auch ein trophisches Hormon für die Zona glomerulosa der Nebennierenrinde, was zur Synthese und Sekretion von Aldosteron führt. Es ist ein sehr labiles Peptid, das im Plasma und in den Geweben schnell durch Angiotensinasen inaktiviert wird.
Eine Reihe von Faktoren reguliert die Reninsekretion in der Niere. Die „kurze Schleife“ der negativen Rückkopplung ist die direkte Hemmung durch zirkulierendes Angiotensin II. Die „lange Schleife“ wird durch eine indirekte Rückkopplungshemmung durch Aldosteron auf die Reninsekretion ausgeübt. Die Reninfreisetzung und schließlich die Aldosteronsekretion werden durch Bedingungen erhöht, die den Blutfluss und den Druck in der Niere beeinträchtigen, sowie durch schwere Dehydrierung, die zu einem verringerten intravaskulären Blutvolumen führt, und durch Natriumdepletion.
Das von der Adenohypophyse sezernierte Adrenocorticotropin (ACTH) ist der Hauptregulator des Wachstums und der Sekretionsaktivität der Nebennierenrinde, insbesondere der Zellen in den Zonae fasciculata und reticularis. Die Nebennierenrinde sezerniert physiologische Mengen an Cortisol nur als Reaktion auf ACTH-Stimulation. Die Zona glomerulosa (und ihre Sekretion von Aldosteron) reagiert auf ACTH, allerdings auf einem niedrigeren Niveau als die Zonae fasciculata und reticularis. ACTH entfaltet seine Wirkung auf die Zielzellen über den Melanocortin-2-Rezeptor und die anschließende Aktivierung der Adenylylcyclase und die Bildung des intrazellulären Mediators 3′,5′-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP). Zyklisches AMP stimuliert bestimmte Schlüsselenzyme (z. B. Proteinkinasen), um die biochemischen Vorgänge in Gang zu setzen, die zur Biosynthese von Kortikosteroidhormonen führen.
Die Steuerung der ACTH-Sekretion durch die Adenohypophyse erfolgt durch den Hypothalamus, und zwar hauptsächlich durch die Sekretion von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH). Dieses Peptid wird von Neuronen des Hypothalamus in Kapillaren sezerniert, die das hypothalamisch-hypophysäre Portalsystem bilden und CRH zu den Kortikotrophen der Hypophyse leiten. CRH wirkt durch Stimulierung der cAMP-Bildung in den ACTH-sezernierenden Zellen, was zu einer raschen Freisetzung von vorgeformten sekretorischen Granula führt, die ACTH enthalten. Arginin-Vasopressin, das in Neuronen des Hypothalamus produziert wird, kann bei einigen Spezies ebenfalls eine Rolle bei der Regulierung der ACTH-Sekretion spielen.
Die negative Rückkopplungskontrolle der ACTH-Sekretion wird in erster Linie durch den zirkulierenden Cortisolspiegel ausgeübt, der auf sekretorische Zellen im Hypothalamus und in der Adenohypophyse wirkt. Wenn der Cortisolspiegel im Plasma über den normalen physiologischen Bereich hinaus erhöht ist (wie es nach exogener Verabreichung oder bei einem cortisolproduzierenden Nebennierentumor der Fall ist), wird die ACTH-Sekretion unterdrückt, die sekretorischen Zellen in den Zonae fasciculata und reticularis verringern die Syntheserate und die Freisetzung von Corticosteroidhormonen, und die Nebennierenrinde macht eine trophische Atrophie durch. Umgekehrt kommt es bei einem subnormalen Cortisolspiegel zu einer verstärkten Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse, um die Cortisolsekretion zu erhöhen und den Blutspiegel wieder zu normalisieren.