Unter den Angina-Patienten, die sich einer Koronarangiographie unterziehen, um den Verdacht auf eine ischämische Herzkrankheit weiter zu untersuchen, wird bei 30 % der Männer und 40 % bis 60 % der Frauen eine normale oder nicht-obstruktive koronare Herzkrankheit (KHK) festgestellt, und die Zahl scheint zuzunehmen.1 Es wird immer deutlicher, dass die Ergebnisse dieser Patienten nicht gutartig sind, wie in immer größeren prospektiven Kohorten dokumentiert.2-5 Wichtig sind auch die zunehmenden Daten, die darauf hinweisen, dass die von den Patienten berichteten Ergebnisse und die gesellschaftlichen Auswirkungen mit denen der obstruktiven KHK konkurrieren.6,7

Artikel siehe S. 1054

Nachdem man sich mehrere hundert Jahre lang auf die obstruktive Stenose konzentriert hat, wurden in zahlreichen Berichten koronarphysiologische Auswertungen beschrieben, die belegen, dass bei diesen Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Ischämie andere Mechanismen als die flusslimitierende KHK vorliegen. Einige dieser Mechanismen, wie z. B. eine Dysfunktion des Endothels oder der glatten Gefäßmuskulatur und Spasmen, sind mit einem erhöhten Risiko für ungünstige Ergebnisse verbunden. Fast alle Berichte beziehen sich jedoch nur auf den einen oder anderen Mechanismus (meist eine Dysfunktion des Endothels oder der glatten Gefäßmuskulatur), und es liegen nur sehr wenige Informationen über die mögliche Koexistenz mehrerer solcher Koronarmechanismen bei ein und demselben Patienten vor. Darüber hinaus ist die Häufigkeit solcher Patienten, bei denen nach mehreren Tests keine koronare Erklärung für die Ischämie gefunden werden kann, nicht bekannt, da sich die meisten Veröffentlichungen auf nur einen oder zwei mögliche Mechanismen konzentriert haben.

Mehrere Mechanismen für Angina pectoris bei fehlender obstruktiver KHK

In diesem Sinne liefert die Arbeit von Lee et al8 in dieser Ausgabe von Circulation wichtige neue Informationen, indem sie in einer prospektiven Kohorte mit Symptomen, die auf eine ischämische Herzerkrankung hindeuten, ohne offensichtliche flussbegrenzende Obstruktion in der Angiographie, auf mehrere verschiedene Mechanismen untersucht. Die umfassende invasive Untersuchung umfasste die fraktionierte Flussreserve (FFR) zur Beurteilung einer epikardialen obstruktiven Erkrankung, die im Angiogramm nicht erkennbar war, die Prüfung der endothelialen Funktion mit Acetylcholin, den Index des mikrovaskulären Widerstands mit Adenosin und die Beurteilung der Myokardbrücke mit intravaskulärem Ultraschall (IVUS). Eine verdeckte diffuse obstruktive Erkrankung, definiert durch eine abnorme FFR, war der am wenigsten häufige Befund (≈5 % der Fälle), während endotheliale Dysfunktion, mikrovaskuläre Dysfunktion oder Myokardbrücken bei etwa drei Vierteln dieser Patienten festgestellt wurden. Wichtig ist, dass mehrere dieser Prozesse häufig in Kombination als koronararterienbasierte Erklärung für die Angina pectoris auftraten. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass zum Zeitpunkt der Koronarangiographie eine umfassende Beurteilung sicher durchgeführt werden kann und sehr oft wichtige diagnostische Informationen liefert, die sich auf die Behandlung und die Ergebnisse auswirken können.

Es gibt einige Punkte, die der Kliniker verstehen sollte, um diese Informationen optimal zu nutzen. Die Schlussfolgerung, dass bei etwa drei Vierteln dieser Patienten eine koronare Ursache für die Angina pectoris festgestellt werden kann, ist wahrscheinlich eine Unterschätzung. Die für die epikardiale endotheliale Dysfunktion gewählte Definition war sehr restriktiv. In Anbetracht der Tatsache, dass ein normales Koronarendothel Stickstoffmonoxid als Reaktion auf niedrig dosiertes Acetylcholin freisetzt, was zu einer Vasodilatation führt, schließt die für die Endothelfehlfunktion gewählte Definition (>20% Verringerung des Durchmessers) nur Patienten mit schwerer Endothelfehlfunktion ein. Eine endotheliale Dysfunktion ist häufig bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren vorhanden. Eine weniger restriktive Definition, z. B. jede nachweisbare Verengung jenseits des Schwellenwerts der qualitativen Analysemethode, trat bei 106 dieser Patienten (≈76 %) auf und hätte dazu geführt, dass viel mehr Patienten als Patienten mit Anzeichen einer Endothelfehlfunktion eingestuft worden wären. Diese Schlussfolgerung steht auch im Einklang mit der Feststellung der Autoren, dass bei allen Patienten mit IVUS der linken vorderen absteigenden Arterie eine Endothelverdickung (z. B. Plaque) festgestellt wurde. Die IVUS-Befunde charakterisieren die Kohorte besser, indem sie diejenigen mit Endothelanomalien identifizieren, bei denen ein Fortschreiten der Erkrankung durch eine medizinische Behandlung (z. B. Statine) verhindert werden kann. Darüber hinaus gehört eine mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktion zu den frühesten Anomalien, die in experimentellen Studien und bei Patienten festgestellt werden; dies wurde jedoch nicht untersucht.

Was ist mit dem Spasmus der Koronararterien?

Es ist rätselhaft, dass keine Patienten einen Spasmus der Koronararterien hatten, als sie mit 100 μg Acetylcholin getestet wurden. Ein epikardialer Koronarspasmus ist sehr gut dokumentiert und tritt bei ≈5 % der unselektierten Angina pectoris-Fälle ohne (und mit) obstruktiver KHK auf. Diese Information ist von entscheidender Bedeutung, da Spasmen wirksam behandelt werden können, wenn ihr Vorhandensein bekannt ist. In jüngster Zeit besteht ein erhebliches Interesse an mikrovaskulärem Koronarspasmus, der auch bei Acetylcholin-Provokation zu erwarten gewesen wäre.9 Allerdings waren keine Daten zu Angina pectoris und 12-Kanal-EKG-Aufzeichnungen mit Acetylcholin verfügbar, so dass Informationen über die Häufigkeit mikrovaskulärer Spasmen fehlen.

Die Rolle der koronaren Atherosklerose

Es war sehr wichtig, dass diese Forscher bei allen untersuchten Patienten den IVUS-Nachweis einer koronaren Atherosklerose erbrachten, was unsere Ergebnisse aus der IVUS-Teilstudie Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) bestätigte.10 Diese Informationen könnten Hinweise für die künftige Behandlung liefern (z. B. Statin zur Verhinderung des Fortschreitens der Atherosklerose). Wichtig ist auch, dass sie die Frage aufwerfen, ob die Atherosklerose oder die ihr vorausgehenden Risikobedingungen mit diesen anderen Mechanismen in Verbindung gebracht werden könnten. Dies würde mit Sicherheit für die endotheliale Dysfunktion und die mikrovaskuläre Dysfunktion gelten. Dieser Gedanke würde unsere traditionellen Konzepte der atherosklerotischen KHK erweitern und auch die Dysfunktion der kleineren Koronargefäße und der Mikrozirkulation einbeziehen.

In diesem Zusammenhang hat die Diskordanz zwischen der epikardialen Koronarfunktion (mittels FFR) und der mikrovaskulären Funktion (mittels koronarer Flussgeschwindigkeitsreserve) in jüngster Zeit Interesse geweckt. Eine normale FFR, die auf keine obstruktive epikardiale Stenose hinweist, aber eine reduzierte CFVR, die auf eine vorherrschende mikrovaskuläre Erkrankung hinweist, ist mit einer besonders ungünstigen Prognose verbunden.11 Im Gegensatz dazu wurde eine erhaltene mikrovaskuläre Funktion (normale CFVR) bei Vorhandensein einer flusslimitierenden epikardialen Stenose (abnormale FFR) mit einem langfristigen klinischen Ergebnis in Verbindung gebracht, das mit der Übereinstimmung von normaler FFR und CFVR vergleichbar ist.

Diese jüngsten Beobachtungen unterstützen die entscheidende Rolle der koronaren Flussbewertung bei der Untersuchung des funktionellen Schweregrads der Koronarpathologie. Sie unterstreichen außerdem, wie wichtig es ist, Pathologien zu identifizieren, die mit einer Diskordanz zwischen koronaren Druck- und Flussmessungen einhergehen, um eine optimale Unterscheidung zwischen koronaren Pathologien mit und ohne nachteilige Auswirkungen auf das Ergebnis zu ermöglichen. Anders ausgedrückt: Diese Konzepte bleiben den Anwendern verborgen, wenn der Schwerpunkt auf der angiografischen Stenosestärke liegt und nur der Koronardruck (z. B. FFR) bewertet wird. Die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion wird zunehmend anerkannt.12 Schätzungen zufolge kommt es bei ≈ 30 % bis 40 % der untersuchten Koronarstenosen11 zu einer Diskordanz zwischen CFVR und FFR, die auf eine Beteiligung der koronaren Mikrovaskulatur zurückzuführen ist (was sich in einer abnormalen CFVR widerspiegelt). Wichtig ist, dass das mit der FFR/CFVR-Diskordanz verbundene Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse offenbar hauptsächlich auf Fälle zurückzuführen ist, in denen die CFVR abnormal ist. Diese Information unterstreicht, dass für eine optimale Risikostratifizierung bei Patienten mit stabiler KHK neben dem Druck auch der Koronarfluss beurteilt werden muss.

Was ist mit Myokardbrücken?

Diese Studie wird durch eine große Anzahl von Patienten (70) mit Myokardbrücken beeinträchtigt, aber fast zwei Drittel dieser Patienten hatten andere koexistierende Koronaranomalien. Es steht außer Frage, dass eine Brücke in Einzelfällen eine vorübergehende Ischämie verursachen kann. In Anbetracht der sehr hohen Prävalenz von Brücken, die in unselektierten Koronarangiogrammen beobachtet wurden, der Tatsache, dass mehrere Serien keine nachteiligen Auswirkungen auf das Langzeit-Follow-up zeigten, und des Mangels an allgemeiner Akzeptanz der hier zur Definition funktionell wichtiger Brücken verwendeten Zeichen, ist eine solche Betonung jedoch möglicherweise nicht angebracht. Solange es keine unterstützenden Beweise gibt (z. B. eine proximale Brücke der linken anterioren absteigenden Arterie in Verbindung mit einem anteroseptalen Perfusionsdefekt), würden die meisten keine Bedenken hinsichtlich einer funktionell wichtigen Brücke haben. Wichtig ist vielleicht die Tatsache, dass Brücken mit etablierteren Ischämie-Mechanismen in Verbindung gebracht werden, wie auch diese Daten belegen (Abbildung 2A im Artikel von Lee et al8), wobei 32 der 70 Brücken-Patienten auch eine schwere endotheliale Dysfunktion aufwiesen.

Konzept mehrerer Mechanismen für Angina pectoris beim gleichen Patienten

Unter den Patienten mit einer identifizierten Koronaranomalie hatte etwa die Hälfte (58 von 107) >eine Anomalie, was die Vorstellung unterstützt, dass mehrere Mechanismen üblich sind, selbst wenn die Tests auf nur 4 mögliche Mechanismen beschränkt sind. Wie wir an anderer Stelle erörtert haben, gibt es neben der epikardialen Koronarstenose viele weitere koronare und nichtkoronare Mechanismen, die potenziell zu Angina pectoris und Ischämie beitragen können.13 Zu den möglichen Ischämiemechanismen gehören diejenigen, die mit dem koronaren Makro- und Mikrovaskulatur in Verbindung stehen: Dysfunktion des Endothels oder der glatten Gefäßmuskulatur, hyperkoagulierbare Zustände, Mikroembolien, entzündliche Erkrankungen (Lupus, Polyarteriitis usw.), Dissektionen usw. In Bezug auf die Mikrozirkulation sind der Verschluss durch Mikropartikel, Entzündungen und Rarefizierung von Bedeutung. Ein weiterer Mechanismus ist die Versteifung der Gefäße mit erhöhter Kapazität. Weitere Mechanismen sind Störungen der Kardiomyozyten (transzellulär, intrazellulär und mitochondrial) und der Adventitia und andere (zentrales Nervensystem, aus dem Knochenmark stammende Zellen usw.).

Zusammenhang zwischen Angina pectoris und koronaren Funktionsstörungen

Das Fehlen von Informationen, die einen Zusammenhang zwischen den festgestellten koronaren Anomalien und den Symptomen oder der Ischämie des Patienten herstellen, ist ebenfalls erwähnenswert. Auch wenn eine endotheliale Dysfunktion allein in einigen dieser Fälle nicht für die Angina pectoris verantwortlich sein mag, würde die Wahrscheinlichkeit eines zusätzlichen Effekts in Kombination mit einer anderen Koronaranomalie sehr wahrscheinlich steigen. In diesem Zusammenhang war es den Autoren nicht möglich, die Ergebnisse der Koronartests mit den Symptomen der Patienten oder sogar mit den Ergebnissen der nichtinvasiven Ischämie-Tests in Verbindung zu bringen. Zu ersterem ist anzumerken, dass alle Patienten während der Koronarangiographie sediert waren, ein 12-Kanal-EKG und Symptomaufzeichnungen während des Acetylcholintests nicht zur Verfügung gestellt wurden und nur die linke vordere absteigende Arterie untersucht wurde. In Bezug auf Letzteres und zur Verteidigung dieser Autoren ist das Versäumnis, starke Assoziationen mit den Ergebnissen nichtinvasiver Stresstests zu identifizieren, nicht unerwartet, da diese Tests darauf ausgelegt sind, größere Unterschiede in der regionalen Perfusion oder Wandbewegung zu erkennen. Außerdem wurden sie gegen die Identifizierung signifikanter epikardialer obstruktiver Stenosen durch das Angiogramm validiert. Wir14 und andere15,16 haben ähnliche Ergebnisse veröffentlicht. Wir fanden heraus, dass die kardiale Perfusionsreserve mittels kardialer Magnetresonanz durch Quantifizierung des Gadolinium-Zeit-Aktivitäts-Upslope eine bessere Auflösung bietet, um die Perfusion in der Myokardwand zu bewerten, die signifikant mit der koronaren Flussreserve korreliert, die aus der invasiv gemessenen CFVR abgeleitet wurde.14 Bei diesen Patienten wurde festgestellt, dass die subendokardiale Perfusion unter Adenosin nicht anstieg und mit der CFVR korrelierte. Diese Befunde könnten auch das Fehlen größerer Veränderungen in der LV-Wandbewegung und die Unfähigkeit erklären, größere Perfusionsdefekte mit anderen Methoden zu erkennen, die für die Identifizierung epikardialer obstruktiver Erkrankungen optimiert wurden.

Botschaft für Interventionalisten

Die „weniger als sehr guten“ Ergebnisse dieser Patienten mit Angina pectoris und keiner obstruktiven KHK, die in letzter Zeit von vielen Gruppen beschrieben wurden, müssen erkannt werden, damit ein nahezu normales oder „normales“ Angiogramm nicht zu diagnostischer und therapeutischer Selbstzufriedenheit führt. In Anbetracht der schlechteren Prognose für diese Patienten muss die Suche nach den Ursachen der ischämischen Symptome und Zeichen (sogar Troponinerhöhung wie bei einem Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Elevation) viel umfassender sein als nur ein 10-minütiges diagnostisches Angiogramm, das im Rahmen der üblichen Behandlung durchgeführt wird. Zusätzliche Tests müssen in Betracht gezogen werden, um einige der hier genannten Prozesse auszuschließen (Koronarspasmen, angiografisch nicht erkennbare Plaques und diffuse Verengungen, endotheliale Dysfunktion, mikrovaskuläre Dysfunktion usw.). Gibt es keinen Hinweis auf eine epikardiale koronare Ursache der ischämischen Symptome und Anzeichen, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um andere potenzielle kardiale oder nichtkardiale Ursachen zu identifizieren und eine angemessene Kurz- und Langzeittherapie einzuleiten.

Finanzierungsquellen

Dr. Pepine erhält Mittel von den National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction und den National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award an die University of Florida.

Fußnoten