Cross begann ihre Fernsehkarriere 1984 in der Seifenoper The Edge of Night, wo sie die wiederkehrende Rolle der Liz Correll spielte. Danach zog sie von New York nach Los Angeles und bekam bald Rollen in Fernsehfilmen wie Die letzten Tage von Frank und Jesse James, in denen sie an der Seite von Johnny Cash und Kris Kristofferson spielte. 1986 schloss sie sich der Besetzung der ABC-Soap One Life to Live an, wo sie bis 1987 die Rolle der Kate Sanders spielte. Es folgten Gastrollen in Primetime-Serien wie Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing und Cheers.

1992 wurde Cross als Dr. Kimberly Shaw in der Fox Primetime-Seifenoper Melrose Place besetzt. Sie verließ die Serie in der fünften Staffel. Sie trat auch in Episoden von Sitcoms wie Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City und The King of Queens auf. Zu ihren Schauspielrollen gehören Auftritte in CSI, Strong Medicine, Profiler und Touched by an Angel. Zu ihren Filmrollen gehören die Independent-Filme Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) und Bringing Up Bobby (2011). Im Jahr 2003 war Cross eine Staffel lang als Linda Abbott in der WB-Serie Everwood zu sehen.

Im Jahr 2004 spielte Cross die Rolle der Bree Van de Kamp in Desperate Housewives. Die Serie war der Durchbruchs-Hit der Fernsehsaison 2004-05, und Cross wurde für ihre Rolle für mehrere Preise nominiert, darunter einen Emmy Award, drei Golden Globe Awards und fünf Screen Actors Guild Awards (zwei davon gewann sie mit der Besetzung). Außerdem erhielt sie einen Satellite Award für ihre Leistung in der zweiten Staffel der Serie. Die Serie lief acht Staffeln lang, bis sie 2012 eingestellt wurde. Nach einer zweijährigen Pause spielte Cross 2014 eine Nebenrolle als Mutter der Hauptfigur in der erfolglosen Fox-Comedy-Pilotfolge Fatrick. Im Jahr 2015 hatte Cross eine Gastrolle in einer Episode von Law & Order: Special Victims Unit und trat später der Besetzung der ABC-Thrillerserie Quantico bei, wo sie die wiederkehrende Rolle der Präsidentin Claire Haas, einer ehemaligen demokratischen Vizepräsidentschaftskandidatin, spielte.