Abstract

Zielsetzung. Durchführung einer systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse zu Studien, die die maligne Transformationsrate (MTR) von oralen Epitheldysplasien bewerten. Material und Methoden. Diese Übersichtsarbeit wurde in Übereinstimmung mit den MOOSE-Leitlinien (Meta-Analyse von Beobachtungsstudien in der Epidemiologie) geplant und durchgeführt. PubMed, EMBASE, Google Scholar und die Cochrane-Datenbanken wurden durchsucht, um Beobachtungsstudien zu finden. Die Qualitätsbewertung wurde von zwei unabhängigen Gutachtern anhand des Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies durchgeführt. Die gepoolte Malignom-Transformationsrate (MTR) in Personenjahren, Untergruppen-, Sensitivitäts- und Publikationsverzerrungsanalysen wurden mit STATA 13.0 und der Software Comprehensive Meta-Analysis berechnet. Ergebnisse. Es wurden sechzehn beobachtende Kohortenstudien mit insgesamt 3708 Teilnehmern aus Asien, Nordamerika und Europa identifiziert. Die Analyse ergab eine MTR von 10,5 % (gepoolte MTR: 10,5, 95 % CI: 3,7 bis 17,3; Modell mit festem Effekt, %; -Wert = 2,389; ) bei Patienten mit histologisch bestätigter oraler Epitheldysplasie, die sich einer langfristigen Nachbeobachtung unterzogen. Höhere MTR im Personenjahr wurden bei den schweren Dysplasiefällen (gepoolte MTR: 14,4 %, 95 % KI: 5,3 % bis 23,5 %), in Europa veröffentlichten Studien (gepoolte MTR: 12,6 %, 95 % KI: 8,0 % bis 24,3 %) und retrospektiven Studien (gepoolte MTR: 11,0 %, 95 % KI: 2,2 % bis 19,9 %) beobachtet. Schlussfolgerung. Diese Studien zeigen, dass orale epitheliale Dysplasien eine signifikant hohe Rate der Umwandlung in Krebs aufweisen.

1. Einleitung

Oralkrebs ist eine potenziell tödliche Krankheit, die die Mundhöhle (den Mund) oder den Oropharynx (den Teil des Rachens, der sich im hinteren Teil des Mundes befindet) betrifft. Mundhöhlenkrebs gehört weltweit zu den häufigsten Krebsarten. In den Vereinigten Staaten werden im Jahr 2014 voraussichtlich 42 440 Menschen mit Mundhöhlenkrebs diagnostiziert, von denen 8390 in fünf Jahren nicht mehr leben werden. Tatsächlich wird er auch als die sechsthäufigste Krebstodesursache weltweit eingestuft. Obwohl die Mundhöhle für eine direkte Untersuchung zugänglich ist, werden diese bösartigen Erkrankungen immer noch in einem späten Stadium entdeckt. Die Sterblichkeitsrate bei Mundhöhlenkrebs ist besonders hoch, nicht weil er schwer zu entdecken oder zu diagnostizieren ist, sondern weil Mundhöhlenkrebs im Frühstadium schmerzlos sein und in seiner Entwicklung unbemerkt bleiben kann.

Die orale epitheliale Dysplasie (OED) hingegen ist eine potenziell bösartige Läsion der Mundschleimhaut mit einem unvorhersehbaren Verlauf, bei der es zu einer Vermehrung unreifer Zellen (z. B. Zellen des Ektoderms) und einer entsprechenden Abnahme der Anzahl und Lage reifer Zellen kommt. Das Vorhandensein einer epithelialen Dysplasie gilt allgemein als einer der wichtigsten Prädiktoren für eine bösartige Transformation. Eine frühzeitige und sorgfältige Diagnose ist von großer Bedeutung, da sie das Fortschreiten der oralen Epitheldysplasie zu einem oralen Plattenepithelkarzinom aufhalten kann. Daher ist es wichtig, die Rate und Dauer der malignen Transformation bei diesen präkanzerösen oralen Läsionen zu verstehen, um sie einer Behandlung mit den größten Heilungschancen zugänglich zu machen.

Das primäre Ziel dieser systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse besteht darin, das Fortschreiten der oralen Epitheldysplasie zu Krebs zu bewerten, indem Beobachtungskohortenstudien auf Ergebnisgrößen wie die maligne Transformationsrate (MTR) untersucht werden. Das sekundäre Ziel besteht darin, den Unterschied in der MTR-Messung auf der Grundlage des Dysplasiegrades zu untersuchen.

2. Methoden

2.1. Protokoll und Registrierung

Dieser Review wurde in Übereinstimmung mit den MOOSE-Leitlinien (Meta-Analyse von Beobachtungsstudien in der Epidemiologie) geplant und durchgeführt. Das Protokoll wurde nicht in einer Datenbank registriert.

2.2. Zulassungskriterien

Um für die Überprüfung in Betracht gezogen zu werden, mussten die Studien die folgenden Kriterien erfüllen:(i)Art der Studien: Beobachtungs-Kohortenstudien (prospektiv und retrospektiv), die die Progression (MTR) von oralen Epitheldysplasien zu Mundhöhlenkrebs bewerten, wurden eingeschlossen.(ii)Studienteilnehmer: Teilnehmer mit histologisch bestätigten oralen Epitheldysplasien wurden eingeschlossen. Studien, die über Patienten mit oraler Leukoplakie als Dysplasie berichten, wurden ausgeschlossen.(iii) Ergebnis und Ergebnismaß: Die Rate der malignen Transformation (MTR) in Personenjahren von oraler Epitheldysplasie zu Mundkrebs wurde eingeschlossen.(iv) Dauer der Nachbeobachtung: Nur Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren wurden eingeschlossen.(v) Berichterstattung über die Ergebnisse: Studien, die über die MTR von oralen Epitheldysplasien oder über die Inzidenz bösartiger Fälle während des Nachbeobachtungszeitraums berichteten, die zur Berechnung der MTR herangezogen werden konnten, wurden eingeschlossen.(vi) Zugänglichkeit der Daten: Studien wurden nur dann berücksichtigt, wenn sie als vollständige Abhandlungen in englischer Sprache veröffentlicht wurden.

2.3. Literatursuche

Die folgenden elektronischen Datenbanken wurden in den jeweiligen Zeiträumen durchsucht: PubMed/Medline (1966 bis Dezember 2014), Embase (1980 bis Dezember 2014) und Cochrane-Datenbanken (CENTRAL, Cochrane Library, 1995 bis Dezember 2014). Die Literatursuche wurde anhand der folgenden Suchbegriffe durchgeführt: „orale epitheliale Dysplasie“, „maligne Transformation“ und „Mundhöhlenkrebs“, die je nach Bedarf an die einzelnen Datenbanken angepasst wurden. In der Datenbank PubMed wurde beispielsweise folgende Suchstrategie verwendet: („Oral“ OR „Mouth“ AND („dysplasia,“ ) OR („malignant transformation“ ) OR („cancer“ OR „neoplasm“ )). Die Referenzlisten der identifizierten Originalartikel oder Reviews wurden ebenfalls manuell nach relevanten Artikeln durchsucht.

2.4. Studienauswahl

Zwei unabhängige Prüfer suchten nach Artikeln, die die oben genannten Zulassungskriterien erfüllen. Die beiden Prüfer verglichen die Suchergebnisse, um die Vollständigkeit sicherzustellen, und überprüften dann den vollständigen Titel und die Zusammenfassung der Artikel, die bei der ersten Literatursuche gefunden wurden. Unterschiede bei den in Frage kommenden Studien wurden überprüft und in gegenseitigem Einvernehmen zwischen den beiden Prüfern geklärt. Doppelte Artikel und solche, die die Kriterien für die Zulässigkeit von Studien nicht erfüllten, wurden entfernt. Nachdem alle doppelten Artikel entfernt worden waren, sichteten die Gutachter die Zusammenfassungen der verbleibenden Artikel einzeln. Anschließend holten sie die vollständigen Unterlagen aller potenziell in Frage kommenden Studien ein, die dann anhand der Standardabstraktionsformulare auf ihre Eignung geprüft wurden; die in Frage kommenden Arbeiten wurden in die systematische Überprüfung aufgenommen. Um die Vollständigkeit der systematischen Literaturübersicht zu gewährleisten, wurden alle Referenzen der Artikel, die für die Studie in Frage kamen, von den Forschern nach relevanten Artikeln durchsucht.

2.5. Datenerhebung

Zwei Gutachter extrahierten unabhängig voneinander Daten unter Verwendung des Standardformulars für die Datenerfassung zu den Studienmerkmalen: Studiendesign, Dauer der Nachbeobachtung, Exposition (Vorhandensein von OED und Grad der OED) und Zeit bis zur Ergebnismessung (MTR bis Mundkrebs). Das Formular zur Datenerfassung enthält auch den Titel der Arbeit, Informationen zu den Autoren, das Land, in dem die Studie durchgeführt wurde, und die Merkmale der Population (Durchschnittsalter, Geschlecht). Differenzen bei der Auswahl der Arbeiten und der Datenabstraktion wurden überprüft und im gegenseitigen Einvernehmen zwischen den beiden Gutachtern gelöst.

2.6. Datenanalyse

Die gesammelten Daten der ausgewählten Kohortenbeobachtungsstudien wurden mit STATA 13.0 und der Comprehensive Meta-Analysis Software v3 ausgewertet.

2.7. Qualitätsbewertung

Die Qualität der identifizierten Studien wurde von den beiden Gutachtern unabhängig voneinander anhand des „Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies“ (Qualitätsbewertungsinstrument für Kohorten- und Querschnittsstudien) bewertet, das vom National Institute of Health (NIH) zur Verfügung gestellt wurde, indem das potenzielle Risiko für Selektionsverzerrungen, Informationsverzerrungen, Messverzerrungen oder Confounding (Confounding umfasst Kointerventionen, Unterschiede bei den Patientenmerkmalen zu Beginn der Studie und andere Aspekte, wie in Tabelle 3 dargestellt) bewertet wurde. Die Studien wurden als gut, mittelmäßig oder schlecht eingestuft, wobei ein hohes Risiko für Verzerrungen mit einer schlechten Qualität („-„) und ein geringes Risiko für Verzerrungen mit einer guten Qualität („+“) bewertet wurde.

2.8. Bewertung der Heterogenität

Der Grad der Ungleichheit der Ergebnisse einzelner Studien oder der Heterogenität wurde grafisch mit Hilfe eines Forest Plots bewertet und die exakten binomialen Konfidenzintervalle (CIs) wurden berechnet. Die statistische Heterogenität zwischen den überprüften Studien wurde durch die Bestimmung des DerSimonian- und Laird-Schätzwerts () quantifiziert, wobei > 30 %, > 50 % und > 75 % als Hinweis auf mäßige, erhebliche bzw. beträchtliche Heterogenität definiert wurden. Der Cochran-Test ist ein statistischer Test, der in Verbindung mit dem Walddiagramm verwendet wird, um die Signifikanz (Wert ≤ 0,05) der Heterogenität zwischen den Studien zu bestimmen.

2,9. Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen

Für die identifizierten Studien wurden Subgruppenanalysen durchgeführt, indem sie nach ihrem Studiendesign (prospektive oder retrospektive Studie), der Region, in der sie veröffentlicht wurden (Asien, Nordamerika und Europa), und dem Grad der Dysplasie (leicht, mittel und schwer) gruppiert wurden.

Sensitivitätsanalysen zur Überprüfung der Robustheit signifikanter Ergebnisse wurden durchgeführt, indem die Ergebnisse von Studien mit hohem Risiko mit denen von Studien mit niedrigem Risiko in den Bereichen Selektionsverzerrung, Entdeckungsverzerrung, Abbruchverzerrung und anderen Risiken verglichen wurden. Eine signifikante -Statistik ( Wert ≤ 0,05) oder eine Statistik von mehr als 30% wurde als Hinweis auf eine signifikante Heterogenität in der jeweiligen Meta-Analyse betrachtet.

2.10. Risiko der Verzerrung zwischen den Studien

Das Risiko der Publikationsverzerrung wurde durch visuelle Analyse von Trichterdiagrammen bewertet, die mit Comprehensive Meta-Analysis v3 erstellt wurden. Grob symmetrische Trichterdiagramme deuten auf ein geringes Risiko für Publikationsverzerrungen hin, während asymmetrische Trichterdiagramme ein hohes Risiko für solche Verzerrungen anzeigen.

3. Ergebnisse

3.1. Studienauswahl

Die Literatursuche ergab 3386 Einträge, von denen 262 Duplikate waren. Nach einem Titel- und Abstract-Screening wurden 3176 Datensätze ausgeschlossen. Von den verbleibenden 51 Artikeln, die durch eine Volltextdurchsicht auf ihre Eignung geprüft wurden, waren 7 Querschnittsstudien, 24 berichteten nicht über unser primäres Ergebnis (MTR) und wurden daher ausgeschlossen, und 4 berichteten über Patienten mit oraler Leukoplakie ohne histologisch bestätigte Dysplasiediagnose und wurden ausgeschlossen. Am Ende wurden 16 Studien mit insgesamt 3708 Patienten in die qualitative und quantitative Analyse aufgenommen (Abbildung 1).

Abbildung 1

Flussdiagramm, das den Ablauf der Artikelauswahl für die Metaanalyse zeigt.

3.2. Studiencharakteristika

Die Charakteristika der Studienstichproben, Interventionen, Ergebnismessungen und Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

3.2.1. Setting und Teilnehmermerkmale

Die Studien stammten aus der ganzen Welt: vier aus Asien: Indien, Taiwan und China; sechs aus Europa: Dänemark, Nordirland, Ungarn, England und Italien; und sechs aus Nordamerika: USA und Kanada. Sechs Studien hatten eine Stichprobengröße von mehr als 200 Teilnehmern, wobei die größte Population 1434 Patienten in einer Studie umfasste. Fünf Studien waren prospektive krankenhausbasierte Studien, zehn waren retrospektive krankenhausbasierte Studien, und eine war eine retrospektive laborbasierte Studie. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation reichte von 46,7 bis 63,9 Jahren, wie in 13 der 16 Studien berichtet, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,5 bis 9,3 Jahren in allen 16 Studien (Tabelle 1).

3.2.2. Ergebnismessungen

Die maligne Transformationsrate (MTR) wurde anhand der Inzidenz maligner Fälle im Verhältnis zur Gesamtzahl der dysplastischen Fälle in allen 16 Studien angegeben oder berechnet. Die MTR wurde auch nach dem histologischen Grad der Dysplasie berechnet: leicht, mittel und schwer (Tabelle 2).

3.2.3. Risiko der Verzerrung in einzelnen Studien

Keine Studie wurde gemäß dem „Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies“ als ernsthaft mangelhaft eingestuft.

Das Risiko der Verzerrung war bei allen 16 Studien mäßig niedrig, wobei fünf Studien ein gewisses Risiko aufgrund von Nichtverblindung aufwiesen. Das Risiko einer Verzerrung aufgrund unvollständiger Ergebnisdaten war in allen Studien nicht vorhanden (Tabelle 3).

3.3. Maligne Transformationsrate bei oraler Epitheldysplasie

3.3.1. Test auf Heterogenität und gepoolte maligne Transformationsrate

Alle Studien untersuchten die Rate der malignen Transformation bei Personen mit histologisch bestätigter oraler epithelialer Dysplasie, die über einen Zeitraum von durchschnittlich 2,5 bis 9,0 Jahren beobachtet wurden. Anhand der Walddiagramme des Modells mit zufälligen Effekten von DerSimonian und Laird (D&L) (Modell mit zufälligen Effekten: gepoolte MTR = 10,5 %, KI: 3,7 bis 17,3 %) wurde festgestellt, dass zwei Studien höher gewichtet waren als die anderen, wobei keine Heterogenität (: 0,0 %; -Wert = 2,389, ) über alle 16 Studien hinweg vorlag. Daher wurde ein D&L-Modell mit festen Effekten verwendet, um die endgültige gepoolte maligne Transformationsrate über die mittleren Nachbeobachtungsjahre zu schätzen (Modell mit festen Effekten: gepoolte MTR: 10,5%, KI: 3,7% bis 17,3%) (Abbildung 2).

Abbildung 2

DerSimonian und Laird Modell mit festem Effekt: Maligne Transformationsrate (MTR) der Dysplasie.

3.3.2. Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen

Eine Subgruppenanalyse nach Studiendesign zeigte eine höhere gepoolte MTR in Personenjahren bei den elf retrospektiven Studien (gepoolte MTR: 11,4%, KI: 2,2% bis 19,9%; festes Effektmodell: = 0,0%, -Wert: 1,134, und ) im Vergleich zu den fünf prospektiven Studien (gepoolte MTR: 9,7%, KI: -0,9% bis 20,4%; Modell mit festem Effekt: = 0,0%, -Wert: 1,221, und ) (Abbildung 3). Sechs aus Europa veröffentlichte Studien wiesen eine höhere gepoolte MTR in Personenjahren auf (gepoolte MTR: 12,6 %, 95 % KI: 0,8 % bis 24,3 %; Modell mit festem Effekt: = 0,0 %, -Wert: 0,815, und ) als die sechs Studien aus Nordamerika (gepoolte MTR: 9.9%, 95% CI: -1,3% bis 21,0%; festes Effektmodell: = 0,0%, -Wert: 0,175, und ) und vier Studien aus Asien (gepoolte MTR: 8,9%, 95% CI: -3,8% bis 21,6%; festes Effektmodell: = 0,0%, -Wert: 1,209, und ) (Abbildung 4). Schwere Dysplasie wurde in zwölf Studien berichtet, die eine höhere gepoolte MTR im Personenjahr aufwiesen (gepoolte MTR: 14,4 %, 95 % KI: 5,3 % bis 23,5 %; Modell mit festem Effekt: = 0,0 %, -Wert: 10,218, und ) im Vergleich zu elf Studien, die sich mit mittelschwerer Dysplasie befassten (gepoolte MTR: 9,1 %, 95 % KI: 1,6 % bis 16,7 %; Modell mit festem Effekt: = 0,0 %, -Wert: 2.588, und ) und elf Studien, die sich mit leichter Dysplasie befassten (gepoolte MTR: 6,5%, 95% CI: 0,0% bis 13,0%; festes Effektmodell: = 0,0%, -Wert: 2,142, und ) (Abbildung 5).

Abbildung 3

Subgruppenanalyse (D&L fixes Effektmodell): maligne Transformationsrate, nach Studiendesign.

Abbildung 4

Untergruppenanalyse (D&L fixed effect model): Maligne Transformationsrate, nach Region.

Abbildung 5

Untergruppenanalyse (D&L Modell mit festem Effekt): Maligne Transformationsrate, nach Grad der Dysplasie.

Es wurden keine Sensitivitätsanalysen für ein geringes bzw. hohes Risiko der Selektionsverzerrung durchgeführt, da keine Studie ein hohes Risiko aufwies (Tabelle 3). Die Analyse hinsichtlich der Verblindung zeigte einen Anstieg der MTR in Personenjahren innerhalb von neun verblindeten Studien (Modell mit festem Effekt: gepoolte MTR = 11,4 %; KI: 1,9 % bis 21,0 %) nach Ausschluss von fünf nicht verblindeten und zwei Studien, die keine Angaben zur Verblindung machten (Tabelle 4).

3.4. Risiko der Verzerrung über Studien hinweg

Der Trichterplot zeigt eine ziemlich symmetrische Verteilung der Studien über die Mittellinie, was darauf hindeutet, dass es keine starken Hinweise auf Publikationsverzerrungen gibt (Abbildung 6).

Abbildung 6

Trichterdiagramm, Bewertung der Publikationsverzerrung.

4. Diskussion

4.1. Zusammenfassung des Hauptergebnisses

Die Ergebnisse der Meta-Analyse zeigten eine maligne Transformationsrate von 10,5 % bei Patienten mit histologisch bestätigter oraler epithelialer Dysplasie, die sich einer langfristigen Nachsorge unterzogen. Dies war niedriger als die vorherige Schätzung von 12,1 % aus der letzten Meta-Analyse, die 2009 veröffentlicht wurde. Dieser Unterschied bei den malignen Transformationsraten könnte auf den Ausschluss von Studien zurückzuführen sein, die orale Leukoplakie als eine Form oraler Dysplasie mit dieser aktuellen Meta-Analyse in Verbindung brachten. Sieben Studien aus der vorherigen Meta-Analyse kamen jedoch für die aktuelle Meta-Analyse in Frage.

Unsere aktuelle Meta-Analyse ergab, dass prospektive Kohortenstudien und Studien, die in Regionen mit hoher Prävalenz von Mundkrebs veröffentlicht wurden, eine höhere MTR berichteten (Europa > Nordamerika > Asien). Diese Analysen zeigen auch, dass Personen mit einer schweren Form der Dysplasie eine höhere Rate an malignen Transformationen in Personenjahren aufweisen als Personen mit einer moderaten oder leichten Form der Dysplasie (schwer > moderat > mild).

4.2. Anwendbarkeit der Evidenz

Die untersuchten Studien waren alle Beobachtungskohorten (prospektiv und retrospektiv), die in Krankenhäusern und Labors in allen Teilen der Welt durchgeführt wurden. Die Diagnose und Einstufung der oralen Epitheldysplasie wurde in allen Studien histologisch bestätigt; Studien über orale Leukoplakie, die die MTR überbewerten könnten, wurden ausgeschlossen. Die Population aller Studien hatte ein ähnliches Durchschnittsalter und eine angemessene Nachbeobachtungszeit, und da sich die meisten Studien auf Regionen mit hohem Mundkrebsrisiko konzentrierten, gelten diese Überprüfungsergebnisse möglicherweise für die Mehrheit der Erwachsenen mit histologisch bestätigter oraler Epitheldysplasie. Es würde uns jedoch ein besseres Bild vermitteln, diese Ergebnisse noch weiter zu verallgemeinern, nachdem wir die Ergebnisse von Studien aus anderen Regionen der Welt untersucht haben.

4.3. Mehrwert dieser Studie

Durch die Kombination dieser 16 Studien zum Zweck der aktuellen Meta-Analyse konnten wir die Stichprobengröße (3708 Teilnehmer) und damit die Aussagekraft zur Ermittlung der wahren malignen Transformationsrate (MTR) nach dem mittleren Nachbeobachtungsjahr erhöhen. Wir haben die Ergebnisse der gleichen Anzahl von Studien zusammengefasst, die sich mit der gleichen MTR-Analyse befasst haben. Die Ergebnisse der aktuellen Studie könnten daher für Fragen der evidenzbasierten Medizin dienen.

4.4. Stärken und Schwächen

Diese Review- und Meta-Analyse-Studie wurde in Übereinstimmung mit den MOOSE-Richtlinien durchgeführt. Die Meta-Analyse schloss Studien ein, die nur histologisch bestätigte orale Epitheldysplasie-Fälle und deren maligne Transformationsrate untersuchten, während diejenigen ausgeschlossen wurden, die orale Leukoplakie untersuchten, um eine zuverlässigere histopathologische Klassifizierung zu erhalten und OED-Fehlklassifizierungen zu vermeiden.

Eine Einschränkung dieser Meta-Analyse war, dass nur in englischer Literatur veröffentlichte Arbeiten eingeschlossen wurden. Es sind größere Anstrengungen zur Identifizierung der nicht-englischen Studien erforderlich. Die Bewertung der Qualität von Beobachtungsstudien war eine Herausforderung, da es derzeit keine weit verbreiteten Standardinstrumente gibt. Um dieses Problem zu überwinden, haben wir das von den NIH zur Verfügung gestellte Instrument zur Bewertung des Risikos einer Verzerrung und der Qualität der Studie verwendet. Außerdem wurden in dieser Studie keine prädiktiven Risikofaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum und Standort und deren Auswirkungen auf die Rate der malignen Transformation untersucht.

5. Schlussfolgerung

Diese Studie zeigt, dass orale Epitheldysplasien eine signifikante Rate der Umwandlung in Krebs aufweisen, die bei schweren Dysplasiegraden signifikant ansteigt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass in Industrieländern (Regionen) mit höherer Inzidenz von Mundhöhlenkrebs die Transformationsrate höher ist, was auf andere prädiktive Risikofaktoren zurückgeführt werden könnte.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Danksagungen

Die Autoren danken Dr. Paul Ngande für seine Hilfe bei der anfänglichen Planung der Studie und Dr. Aparna Ingleshwar und Dr. Dina Habib für ihre Hilfe bei der Durchsicht der Arbeit.