Pharmakologie
Obwohl der genaue Wirkmechanismus der Antipsychotika noch nicht geklärt ist, geht man davon aus, dass sie ihre antipsychotischen Wirkungen durch Blockierung des Dopamin-Typ-2-Rezeptors (D2) ausüben. Risperidon ist ein starker D2-Rezeptor-Antagonist. Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie haben Forscher nachgewiesen, dass der Grad der D2-Rezeptor-Besetzung mit zunehmender Dosierung der langwirksamen Risperidon-Injektion zunimmt. Intramuskuläre Dosen von 25 mg besetzten 25-48 % dieser Rezeptoren, während 50- und 75-mg-Dosen 59-83 % bzw. 62-72 % besetzten. Eine Analyse der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von langwirksamem Risperidon mit simulierten Spitzenkonzentrationen ergab, dass die meisten Probanden in einer großen klinischen Phase-III-Studie, die auf 25 mg alle zwei Wochen ansprachen, Spitzenbesetzungsraten der D2-Rezeptoren von mehr als 70 % aufwiesen. Es wurde vermutet, dass eine D2-Rezeptor-Besetzungsrate von 60-65 % für die antipsychotische Wirkung erforderlich ist und dass extrapyramidale unerwünschte Wirkungen (EPS) am wahrscheinlichsten sind, wenn die D2-Rezeptor-Besetzung 80 % übersteigt.
Risperidon ist auch ein starker Antagonist an 5-Hydroxytryptamin-Typ-2 (5-HT2)-Rezeptoren. Dies kann zu einer geringeren Neigung führen, EPSs zu verursachen. Risperidon hat eine hohe Affinität sowohl für 5-HT2-Rezeptoren als auch für D2-Rezeptoren. Es hat keine Affinität für cholinerge Rezeptoren, bindet an α1-adrenerge Rezeptoren und hat eine geringe Affinität für H1-histaminerge und α2-adrenerge Rezeptoren.
Die Wirkung von Risperidon wird sowohl von Risperidon als auch von seinem aktiven Metaboliten, 9-Hydroxyrisperidon, ausgeübt. Bei der Interpretation der pharmakokinetischen Daten zu Risperidon werden die kombinierten Spiegel dieser Substanzen berücksichtigt.
Nach einer einzigen Injektion von langwirksamem Risperidon kommt es zu einer geringen anfänglichen Freisetzung des Wirkstoffs, die weniger als 1 % der verabreichten Dosis ausmacht. Drei Wochen lang wird nur sehr wenig zusätzlicher Wirkstoff freigesetzt. Nach dieser Verzögerungszeit beginnt die Hauptfreisetzung von Risperidon. Die Freisetzung wird in den Wochen 4-6 nach der Verabreichung aufrechterhalten und klingt in Woche 7 ab. Bei wiederholter Verabreichung alle zwei Wochen werden nach der vierten Injektion konstante Plasmaspiegel erreicht. Wird die orale Behandlung in der vollen Dosierung drei Wochen nach der ersten Injektion fortgesetzt, sind die Talspiegel nach der ersten und zweiten Injektion mit den Steady-State-Talspiegeln vergleichbar, die nach vier oder fünf Injektionen beobachtet wurden. Dies hat zu der Empfehlung geführt, die orale Therapie mit der vollen Dosierung während der ersten drei Wochen der Therapie mit der injizierbaren Formulierung fortzusetzen.
Eine Erhöhung der Dosis der langwirksamen Risperidon-Injektion im Bereich von 25-75 mg führt zu einem linearen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). In einer 15-wöchigen offenen Studie an 86 Patienten mit Schizophrenie wiesen diejenigen, deren Zustand durch die Gabe von 2, 4 oder 6 mg oralem Risperidon täglich über mindestens 4 Wochen stabilisiert wurde, ähnliche AUCs auf wie diejenigen, die durch die Verabreichung einer langwirksamen Risperidon-Injektion in einer Dosierung von 25, 50 bzw. 75 mg alle 2 Wochen erreicht wurden. Während die Trog-Plasmakonzentrationen der oralen und der injizierbaren Formulierung ähnlich waren, war der Spitzenplasmaspiegel bei der langwirksamen Formulierung um 25-32 % niedriger (p < 0,05, Varianzanalyse). Somit bewirkt die langwirksame Injektion eine Verringerung der Peak-to-Trough-Schwankungen des Risperidon-Plasmaspiegels (Bereich, 56-71 %) im Vergleich zur oralen Behandlung (118-129 %) ( Tabelle 1 ).
Die Plasmaspiegel von Risperidon sind nicht gut mit den klinischen Wirkungen korreliert, so dass die klinischen Auswirkungen der Dosisäquivalenz zwischen der oralen und der langwirksamen injizierbaren Formulierung und der Verringerung der Peak-to-Trough-Fluktuation unklar sind. Da höhere Belegungsraten der D2-Rezeptoren mit verstärkten unerwünschten Wirkungen verbunden sind, können niedrigere Spitzenkonzentrationen zu einer besseren Verträglichkeit führen. Bei älteren Depot-Antipsychotika wurden klinische Wirkungen mit Plasmakonzentrationen erzielt, die etwas niedriger waren als die oral erreichten. Daher können niedrigere Dosen als pharmakokinetisch äquivalente Dosen der injizierbaren Formulierung erforderlich sein.
Abgesehen von den Unterschieden in den Absorptions- und Freisetzungsphasen ist die Pharmakokinetik von oralem und langwirksamem Risperidon ähnlich. Risperidon wird schnell im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von 1-2 L/kg. Im Plasma ist Risperidon an Albumin und α1-Säure-Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon und seinem 9-Hydroxyrisperidon-Metaboliten beträgt 90% bzw. 77%. Risperidon wird durch das Cyto-Chrom P-450 (CYP) Isoenzym 2D6 zu 9-Hydroxyrisperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Risperidon aufweist. Risperidon und sein Metabolit bilden die aktive antipsychotische Komponente. Ein alternativer Weg für den Risperidon-Metabolismus ist die N-Dealkylierung. Die Clearance-Raten für Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon betragen 5,0 bzw. 13,7 l/h bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und 3,2 bzw. 3,3 l/h bei schlechten Metabolisierern. Die Halbwertszeit von oral eingenommenem Risperidon beträgt etwa 3 Stunden, während die von 9-Hydroxyrisperidon 24 Stunden beträgt. Die Halbwertszeit von langwirksamem Risperidon beträgt vier bis sechs Tage, was auf das Profil der verlängerten Wirkstofffreisetzung und nicht auf die metabolische Halbwertszeit zurückzuführen ist. Langwirksames Risperidon wird nach sechs bis sieben Wochen vollständig aus dem Körper ausgeschieden. Während der Langzeitanwendung (12 Monate) wurde bei Probanden, die mit 25- bis 75-mg-Dosen langwirksamer Risperidon-Injektionen alle zwei Wochen behandelt wurden, keine Akkumulation von Risperidon beobachtet.