FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN
Patienten und Verfahren
Wir wollten 400 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 30 und 80 Jahren einschließen, bei denen die Diagnose Diabetes nach dem 25, Lebensjahr die Diagnose Diabetes erhalten hatten, noch nie eine Ketoazidose erlebt hatten und deren blutzuckersenkende Behandlung zuvor aus oralen Mitteln bestand, jetzt aber ausschließlich aus Insulin oder einer Kombination aus Insulin und Metformin besteht. Ausgeschlossen wurden Schwangere und Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, Patienten mit einer nach Cockroft-Gault geschätzten Kreatinin-Clearance <50 ml/min (17) oder niedriger Plasma-Cholinesterase (Referenzwert ≥3,5 Einheiten/l) (18) sowie Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III/IV) oder anderen schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen.
Alle Patienten gaben ihre schriftliche Einwilligung. Die medizinischen Ethikkommissionen der drei teilnehmenden Krankenhäuser genehmigten das Studienprotokoll. Die Studie wurde und wird in Übereinstimmung mit dem Leitfaden für die gute klinische Praxis (CPMP/ICH/135/95) vom 17. Juli 1996 und in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (revidierte Fassung von Hongkong, 1989) durchgeführt.
Studiendesign
Die HOME-Studie wurde in den Ambulanzen von drei nicht-akademischen Krankenhäusern (Hoogeveen, Meppel und Coevorden) durchgeführt. Das Studiendesign bestand aus drei Phasen (Abb. 1). In der 12-wöchigen Phase vor der Randomisierung wurde eine Optimierung der Blutzuckerkontrolle durch intensive Glukoseüberwachung und Insulineinstellung angestrebt (Zielplasmaglukosespiegel zwischen 4 und 7 mmol/l im Nüchternzustand und zwischen 4 und 10 mmol/l postprandial). Alle Probanden überwachten ihre Plasmaglukosewerte zu Hause alle zwei Wochen (d. h. kurz vor und ∼90 Minuten nach dem Frühstück, Mittag- und Abendessen sowie vor dem Schlafengehen) mit demselben Messgerät (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgien). Die Patienten meldeten diese Werte telefonisch an eine auf Diabetes spezialisierte Krankenschwester, die gegebenenfalls eine Anpassung der Insulindosis vornahm oder eine andere Insulinmischung oder einen anderen Injektionsplan ausprobierte. Alle Patienten wurden viermal täglich mit Insulin behandelt (Actrapid vor den drei Mahlzeiten und Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Niederlande) oder zweimal täglich (Mischungen aus Actrapid (10-50%) und Insulatard (90-50%) vor dem Frühstück und Abendessen: Mixtard-Präparate; Novo Nordisk). Die individuelle Titration erfolgte gemäß der guten klinischen Praxis, um die angestrebten Blutzuckerwerte zu erreichen und Hypoglykämien zu vermeiden. Die auf Diabetes spezialisierte Krankenschwester gab bei Bedarf Ratschläge zur Anpassung der Insulindosis oder zur Wahl einer anderen Insulinmischung (z. B. Mixtard 50/50 anstelle von Mixtard 30/70) oder eines anderen Injektionsschemas (z. B. viermal statt zweimal täglich). Die Anpassungen der Insulindosis erfolgten in „kleinen Schritten“, wobei die Dosis um ≤4 Einheiten pro Injektion verändert wurde. Wenn die Zielwerte für die Blutzuckerkontrolle schwer zu erreichen waren, zog die Studienschwester den Prüfarzt zu Rate, um die Insulintherapie zu optimieren. Diese intensive Blutzuckerkontrolle und Insulinanpassung wurde während der gesamten Studie beibehalten. Die zweite Besonderheit der Präregistrierungsphase war das Absetzen von Begleitmedikamenten gegen Bluthochdruck und Dyslipidämie, wenn der Arzt des Patienten dies genehmigte.
Zu Beginn der 16-wöchigen aktiven Kurzzeit-Behandlungsphase wurden alle Probanden nach dem Zufallsprinzip doppelblind für die Behandlung mit Placebo oder Metformin zusätzlich zur Insulintherapie ausgewählt. Alle Patienten wurden in der Reihenfolge ihres Studieneintritts nummeriert und erhielten die Studienmedikation mit der gleichen Nummer. Die Schachteln und Tabletten von Metformin und Placebo hatten ein ähnliches Aussehen. Jeder Proband steigerte die Dosis sukzessive von einer auf schließlich drei Tabletten pro Tag, sofern er sie vertrug. Die erste Tablette wurde vor dem Schlafengehen, die zweite zum Frühstück und die dritte zum Abendessen eingenommen. Die Dosis der Metformin-Tabletten betrug 850 mg, und die tatsächliche durchschnittliche Dosis in der mit Metformin behandelten Gruppe lag während der Studie bei 2.163 mg. Zu Beginn und am Ende der kurzfristigen aktiven Behandlungsphase wurden Nüchternblutproben entnommen, eine körperliche Untersuchung durchgeführt und eine vollständige Anamnese erhoben. Die Zielwerte für den Blutdruck, das Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin und die LDL-Cholesterinkonzentration im Plasma betrugen in der Phase vor der Randomisierung und in der kurzfristigen aktiven Behandlungsphase <180/110 mmHg, <100 mg/mmol bzw. <7,0 mmol/l, da wir die Auswirkungen von Metformin auf diese Variablen bei (nahezu) fehlender blutdruck- und cholesterinsenkender Behandlung untersuchen wollten. Die weniger strengen Blutdruck- und Cholesterinziele, die bei der Entwicklung des Studienprotokolls und im ersten Jahr der Studie (1996-1997) nach den niederländischen Leitlinien als akzeptabel galten, würden heute nicht mehr als akzeptabel gelten (19,20).
Die 48-monatige Phase der aktiven Langzeitbehandlung ist eine Fortsetzung der Phase der aktiven Kurzzeitbehandlung. In dieser Phase wurde jedoch eine strenge Kontrolle des Blutdrucks, des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses im Urin und des LDL-Cholesterinspiegels im Plasma angestrebt (Zielwerte <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol bei Frauen und <2,5 mg/mmol bei Männern bzw. <2,6 mmol/l).
Zur Behandlung der Hyperlipidämie wurden die Medikamente Simvastatin und Acipimox eingesetzt. Für die Behandlung des Bluthochdrucks wurden Enalapril, Kaliumlosartan, Hydrochlorthiazid und Lercanidipin eingesetzt. Beide Gruppen wurden mit diesen Medikamenten nach einem festgelegten „Add-on-Protokoll“ vergleichbar behandelt, um die Zielwerte zu erreichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei der Verwendung dieser Begleitmedikamente festgestellt. Die hier vorgestellten Ergebnisse beziehen sich ausschließlich auf die Phasen vor der Randomisierung und die kurzzeitige aktive Behandlung.
Physikalische Untersuchung
Der gleiche Untersucher führte alle Untersuchungen durch. Es wurden Blutdruck, Gewicht, Größe, Taillen- und Hüftumfang gemessen und der BMI (kg/m2) sowie das Verhältnis von Taille zu Hüfte (dimensionslos) berechnet. Die Patienten wurden in Unterwäsche gewogen. Die erste Blutdruckmessung wurde an beiden Armen vorgenommen, nachdem sich der Patient mindestens 10 Minuten lang hingesetzt hatte. Die Folgemessungen erfolgten an der Seite, an der der höchste systolische Druck festgestellt wurde. Wir verwendeten ein Quecksilber-Blutdruckmessgerät (Speidel-Keller, miniatur 300) mit mehreren Manschetten, je nach Armumfang des Probanden.
Laboruntersuchungen
Die Labors der drei Krankenhäuser verwendeten Standard-Analysemethoden mit denselben Referenzwerten für alle Laborvariablen. Der Plasmaglukosespiegel wurde in Hoogeveen und Meppel mit einer automatisierten Glukoseoxidase-Methode (Hitachi 917; Roche, Basel) bestimmt. GHb (Normalwert 4,0-6,0%) wurde in Hoogeveen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und in Meppel mit einer immunturbidimetrischen Methode (Unimate; Roche) gemessen. Der Methodenvergleich nach Passing und Bablok (21,22) ergab keine signifikante Abweichung zwischen diesen Methoden. Darüber hinaus konnte mit Hilfe eines randomisierten Blocktests der GHb-Werte kein signifikanter Unterschied zwischen den Labors festgestellt werden. Die Nüchternlipid- und Lipoproteinkonzentrationen wurden mit Standardmethoden bestimmt. Das LDL-Cholesterin im Plasma wurde mit Hilfe der Friedewald-Formel berechnet, wenn die Triglyzeride <4,5 mmol/l waren (23). Das Coevorden Hospital verwendete für alle oben erwähnten Labormessungen die Trockenchemie (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Statistische Analyse
Eine Power-Analyse ergab, dass 390 Patienten randomisiert werden müssten, um einen Unterschied in der Inzidenz von mikro- und makrovaskulären Ereignissen von 8 %-Punkten zwischen den Gruppen nach 4 Jahren Follow-up nachzuweisen (einseitiger Test mit einem α von 0,05 und einem β von 0,25; erwartete kumulative Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen 20 vs. 12 % in der Placebo- bzw. Metformingruppe). In dieser Zwischenanalyse sind die primären Endpunkte jedoch GHb und die tägliche Insulindosis. Sekundäre Endpunkte sind BMI, Körpergewicht, Plasmacholesterin, Plasmatriglyceride und Blutdruck.
Die vorgelegten Daten betreffen alle Patienten, die zu Beginn und am Ende der kurzfristigen aktiven Behandlungsphase untersucht wurden. Darüber hinaus haben wir eine Intent-to-treat-Analyse durchgeführt, bei der wir davon ausgingen, dass sich die Ergebnisvariablen bei Patienten, die die Behandlung abbrachen, zwischen Studienbeginn und Nachuntersuchung nicht verändert haben. Da die HOME-Studie noch nicht abgeschlossen ist, wurden die Behandlungscodes den Prüfärzten nicht mitgeteilt und waren nur dem Statistiker zugänglich, der den Prüfärzten nur gruppierte Daten mit Mittelwerten und SD zur Verfügung stellte. Gemäß dem geplanten Protokoll wurde die Signifikanz der Auswirkungen von Metformin im Vergleich zu Placebo auf die quantitativen Endpunkte (Plasmaglukosespiegel, GHb, Insulinbedarf, Gewicht, Blutdruck und Plasmalipide) durch Analyse des Endwerts unter Anpassung an den Ausgangswert mittels einer ANCOVA (24) bewertet. Mit dem χ2-Test wurde die Anzahl der hypoglykämischen Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen verglichen. Die Daten werden als Mittelwert (SD) oder Mittelwert (95% CI) angegeben. Für die Insulindosierung sind der Median sowie die 25. und 75. Perzentile angegeben. Alle Tests waren zweiseitig und Unterschiede mit P < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Eine zusätzliche multiple Regressionsanalyse wurde mit dem Alter als Kovariate und dessen Interaktion erster Ordnung mit allen Ergebnisvariablen durchgeführt. Die doppelte Dateneingabe und die statistischen Analysen wurden mit dem SAS-Paket 6.08 auf dem Windows-System durchgeführt.