Einführung

Flavonoide gehören zu einer Gruppe von Naturstoffen mit phenolischen Strukturen, die um eine Kernstruktur aus Flavonen aufgebaut sind, und sind in Pflanzen und Lebensmitteln wie Wein enthalten. (Abbildung 1) Diese Naturstoffe waren schon viele Jahre vor der Entdeckung der Flavonoide für ihre positiven Wirkungen bekannt. Einen zusätzlichen Impuls erhielt die Flavonoidforschung durch die Entdeckung des französischen Paradoxons“, das in der mediterranen Bevölkerung beobachtet wurde, wo eine niedrige kardiovaskuläre Sterblichkeit in Verbindung mit dem Konsum von Rotwein und einem hohen Anteil an gesättigten Fetten auftritt. Es wird vermutet, dass die Flavonoide im Rotwein zumindest teilweise für diesen Effekt verantwortlich sind. Tatsächlich deuten epidemiologische Studien auf eine schützende Rolle der Flavonoide vor koronarer Herzkrankheit hin. Flavonoide lassen sich aufgrund ihrer Struktur in Flavone, Flavanole, Flavonole und Anthocyane unterteilen. Zu den Mechanismen, durch die Flavonoide vermutlich ihre gesundheitsfördernde Wirkung entfalten, gehören antioxidative, entzündungshemmende, antiadhäsive, antithrombotische, gefäßerweiternde und antitumorale Wirkungen.

Kardiovaskulärer Schutz durch Flavonoide

Flavonoide schützen Gewebe vor den schädlichen Auswirkungen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Oxidierte Lipide schädigen zum Beispiel die Zellmembranen und führen zum Zelltod. Flavonoide können im Zusammenspiel mit endogenen antioxidativen Mechanismen als zusätzliches Abfangsystem wirken. Flavonoide unterdrücken die induzierbare Form der NO-Synthase (iNOS), die schädliche Mengen von NO produziert. Flavonoide fangen ROS über deren Oxidation ab. Das Flavanol Epicatechin ist als ROS-Fänger bekannt. Da ROS Entzündungsmediatoren hervorrufen können, wirken ihre antioxidativen Eigenschaften dieser Reaktion entgegen. Wie weiter unten beschrieben, können Flavonoide aufgrund ihrer Fähigkeit, die Adhäsion und Aktivierung von Leukozyten zu verringern, auch als entzündungshemmende Mittel wirken. Die adhäsionshemmende Wirkung von Flavonoiden kann auch auf die Hemmung der Cyclooxygenase- und Lipoxygenasewege und der Synthese von Eicosanoiden zurückzuführen sein. Flavonoide wirken gerinnungshemmend, da sie die Thrombozytenaggregation und die gerinnungsfördernden Wirkungen von ROS hemmen können. Flavonoide sind potente Stimulatoren der endothelialen NOS; die daraus resultierende Produktion von NO führt zu einer Vasodilatation sowie zu gerinnungshemmenden und adhäsionshemmenden Wirkungen. Im Zusammenhang mit der kardiovaskulären Pathologie kann die Summe aller Flavonoidwirkungen als allgemeine Verringerung des Risikos der Krankheitsentstehung oder der Abschwächung laufender pathologischer Prozesse angesehen werden.

Kakaobohnen sind eine Quelle von Flavonoiden und zahlreichen anderen Verbindungen

Die Hauptart der in Kakaobohnen enthaltenen Flavonoide sind Flavanole. Die Kakaobohnen, aus denen Schokolade hergestellt wird, stammen von der Frucht des Baumes Theobroma cacao (Abbildung 2), der hauptsächlich in subtropischen Regionen der Welt wächst. Wie der Name Theobroma („Speise der Götter“) vermuten lässt, enthalten die Bohnen das Xanthin Theobromin in erheblicher Menge (~1,2 % des Gewichts) sowie Flavonoide und fast 400 weitere identifizierte Verbindungen. Rohe Kakaobohnen sind bitter und praktisch ungenießbar (Abbildung 2). Für die Herstellung von Schokolade müssen die Kakaobohnen fermentiert, geröstet, gemahlen und dann in Kakaopulver und Kakaobutter getrennt werden. Traditionelle Verarbeitungsmethoden, die zu „moderner Schokolade“ führen, insbesondere das Alkalisieren (Duttern, um den Geschmack zu mildern), entziehen dem Kakao die Flavanole. Die Bitterkeit des Kakaos kommt hauptsächlich von den Flavanolen. Mit der zunehmenden Anerkennung der positiven Wirkungen von Flavanolen hat sich die kommerzielle Produktion auf Schokoladenformen mit hohem Flavanolgehalt verlagert. Kakaopulver kann bis zu 10 % Fett und bis zu 6 Gew.-% Flavanole enthalten. Außerdem enthält es Mineralien (Mg, Cu, K und Ca), Eiweiß und Ballaststoffe in bescheidenen Mengen. Die wichtigsten im Kakaopulver enthaltenen Flavanole sind Catechine und Epicatechine in monomerer oder multimerer Form (Procyanidin). (Abbildung 3) Spezielle, von der Industrie entwickelte Kakaoformulierungen enthalten heute bis zu 10 % Kakaoflavanole. Kakaobutter macht bis zu 57 % des Trockengewichts einer Bohne aus. Die vorherrschenden Fettsäuren sind Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure und Linolsäure. Der Verzehr von Kakaobutter scheint neutrale Auswirkungen auf das Blutfettprofil des Menschen und auf die Thrombozytenaggregation zu haben. Pflanzensterine wie Sitosterin und Stigmasterin sind in Kakaobutter in sehr geringen Mengen enthalten und scheinen die Cholesterinabsorption wenig oder gar nicht zu beeinflussen. Somit hat Kakaobutter trotz des Vorhandenseins gesättigter Fette als Bestandteil nur geringe oder keine Auswirkungen auf die Blutfettprofile beim Menschen.

Kulturgeschichte der Schokolade

Die medizinische Verwendung von Kakao hat ihren Ursprung in der Neuen Welt vor Hunderten von Jahren bei den Stämmen der Olmeken, Maya und Mexica (Azteken). Dillinger et al. haben einen ausgezeichneten Bericht zu diesem Thema verfasst, aus dem hier Auszüge erscheinen.

Kakaobohnen hatten im täglichen Leben der mesoamerikanischen Indianer einen hohen Stellenwert. Nach den Religionen der Maya und Mexica hatte der Kakao göttliche Ursprünge, da der Gott Quetzalcoatl den Kakao entdeckte. Kakao wurde nur als Getränk zubereitet und war ein Nahrungsmittel, das erwachsenen Männern mit herausragender Stellung in der Gesellschaft vorbehalten war. Kolumbus‘ Mannschaft erbeutete ein Kanu, das geheimnisvoll aussehende „Mandeln“ enthielt, die später in Mesoamerika als Zahlungsmittel identifiziert wurden. Diaz del Castillo, ein Offizier von Hernan Cortez, schrieb: „Von Zeit zu Zeit brachten ihm die Männer von Montezumas Wache in Bechern aus purem Gold ein Getränk aus der Kakaopflanze, das er angeblich vor dem Besuch seiner Frauen zu sich nahm.“ Die Spanier stellten fest, dass die Azteken lange Strecken zu Fuß zurücklegen konnten, ohne zu ermüden, und vermuteten eine Rolle für das Kakaogetränk. Historische mesoamerikanische Dokumente enthalten Anweisungen für die medizinische Verwendung von Kakao. Von den Maya erhaltene Keramikstücke zeigen einen Krieger in einer Kakao-Rüstung, da die Maya glaubten, dass Kakao sie stärker und unbesiegbar machen würde. Moderne Behauptungen über die Wirksamkeit von Kakao, die sich auf die aktuelle biomedizinische Forschung stützen, sind etwas bescheidener, aber immer noch recht beeindruckend, wie im Folgenden beschrieben wird.

Kakao und Schutz des Herz-Kreislauf-Systems

Das Interesse an den kardiovaskulären Wirkungen von Kakaoflavanolen wurde vor kurzem durch die Beobachtung geweckt, dass bei den vor der Küste Panamas lebenden Kuna-Indianern Bluthochdruck nur sehr selten auftritt und der Blutdruck im Alter nicht ansteigt. Dabei handelt es sich eindeutig um Umweltfaktoren, da der Schutz bei der Migration auf das Festland verloren geht. Die Insel-Kuna trinken große Mengen selbst zubereiteten Kakaos, der reich an Flavanolen ist, während die Kuna auf dem Festland kommerziellen Kakao konsumieren, der meist keine Flavonoide enthält. Nachdem sie Körpergewicht, Bewegung, Alkoholkonsum und andere relevante Faktoren als Vermittler des kardiovaskulären Schutzes außer Acht gelassen hatten, stellten die Forscher fest, dass die Kuna einen hämodynamischen Nierenstatus aufwiesen, der auf hohe NO-Werte hindeutet. Hollenberg et al. entwickelten die Hypothese, dass der Verzehr von flavonoidreichem Kakao die Gefäßerweiterung aufgrund einer erhöhten NO-Synthese fördert. Diese Daten wurden bei Personen, die flavonoidreichen Kakao konsumierten, bestätigt, und die Wirkung wurde durch den NO-Synthesehemmer L-NAME umgekehrt.

Kakaoflavanole und kardiovaskuläre Wirkungen

(-)-Epicatechin und (+)-Catechin haben eine ausgeprägte Tendenz, in der Natur als Untereinheiten größerer Flavanololigomere (Procyanidine) unterschiedlicher Größe aufzutreten. Die Daten deuten darauf hin, dass die in Kakao enthaltenen Flavanololigomere im Magen-Darm-Trakt zu Monomeren abgebaut werden, die dann entweder in reiner Form oder in einer metabolisierten Form absorbiert werden. Die Oligomere können im sauren Magenmilieu abgebaut werden oder, wenn sie den Dünndarm intakt erreichen, in Monomere zerlegt werden. Im Dünndarm werden Catechin und Epicatechin weitgehend verstoffwechselt; die entstehenden Flavanole werden glucuronidiert oder methyliert. Ein Teil des monomeren Epicatechins überlebt und gelangt in den Körper, wo es pharmakologische Wirkungen entfaltet.

Kakaopulver und Kakaoextrakte weisen nachweislich eine größere antioxidative Kapazität auf als viele andere flavanolreiche Lebensmittel und Lebensmittelextrakte wie grüner Tee und Heidelbeeren. Antioxidative Wirkungen zeigen sich sofort, wenn die Verbindungen in vitro oder in vivo in Konzentrationen >0,02 mM verwendet werden. Bei gesunden Menschen wurde eine Hemmung der LDL-Oxidation innerhalb von 2 Stunden nach dem Verzehr eines flavanolreichen Kakaos festgestellt. Bei Nagetieren, denen Kakao oral verabreicht wurde, war die kupferinduzierte LDL-Oxidation deutlich verringert. Der chronische Verzehr von 2 % Kakaopulver, das 1,57 mg/g Flavanole und Procyanidine enthält, wurde mit einer geringeren DNA-Oxidation in Verbindung gebracht. Bei Ratten, die Kakaolikör erhielten, wurden der durch Diabetes hervorgerufene graue Star und die Ex-vivo-Lipidperoxidbildung verringert. Beim Menschen führte der Verzehr einer flavonoidreichen Schokolade zu einem Anstieg der antioxidativen Plasmakapazität, der 2 Stunden nach dem Verzehr seinen Höhepunkt erreichte und nach 6 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurückging. Kakaoflavanole haben auch andere positive Wirkungen, die schon bei relativ niedrigen Dosen sichtbar sind. Grassi et al. wiesen nach, dass der Verzehr von Zartbitterschokolade über 15 Tage (100 g/Tag mit 88 mg Flavanolen oder ~1,2 mg/kg/Tag) den Blutdruck und das LDL-Cholesterin im Serum senkte, die flussvermittelte Dilatation verbesserte und die Insulinsensitivität bei Bluthochdruckpatienten erhöhte. Diese Wirkungen waren bei Patienten, die isokalorische Mengen weißer Schokolade zu sich nahmen, nicht vorhanden. Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, da die positiven Auswirkungen nicht nur auf den Blutdruck, sondern auch auf andere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie den LDL-Spiegel und die Insulinsensitivität festgestellt wurden.

Schroeter et al. wiesen nach, dass bei gesunden Menschen der Verzehr von flavanolreichem Kakao mit einer akuten Erhöhung des NO-Gehalts im Blut, einer verbesserten flussvermittelten Vasodilatation und einer verbesserten Mikrozirkulation verbunden war. Das Vorhandensein von Monomeren des (-)-Epicatechin und seines Metaboliten Epicatechin-7-O-Glucuronid im Blut korrelierte mit diesen vaskulären Wirkungen. Dieselben Forscher wiesen nach, dass ein Gemisch von Flavanol-Metaboliten die Entspannung in vorgebeugten Kaninchen-Aortenringen auslöste. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kann man argumentieren, dass diese beiden Kakaoflavanolderivate den wichtigsten bioaktiven zirkulierenden Flavanolpool darstellen, obwohl andere Flavanol- oder Procyanidinbestandteile (d.h. multimere) zusätzliche Bioaktivitäten ausüben können.

Schroeter und Kollegen wiesen auch nach, dass oral eingenommenes Epicatechin die akuten vaskulären Effekte von Kakao nachahmt. Die vaskulären Wirkungen wurden durch Hemmung der NO-Synthase aufgehoben. Auch die chronische Einnahme von Kakao erhöhte den NO-Plasmaspiegel und die Ausscheidung von NO-Metaboliten im Urin. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirkungen von (-)-Epicatechin zumindest teilweise mit der NO-Produktion im Gefäßsystem in Zusammenhang stehen. Die positiven Wirkungen von Kakao wurden auch im Zusammenhang mit Grunderkrankungen festgestellt, wie z. B. altersbedingte Gefäßdysfunktion, endotheliale Dysfunktion bei Rauchern und bei Frauen nach der Menopause. Interessanterweise war für die von Grassi et al. beobachtete anhaltende Senkung des Blutdrucks bei Bluthochdruckpatienten die längere Einnahme von dunkler Schokolade erforderlich. In-vitro- und In-vivo-Daten aus der Verwendung von Rotwein-Polyphenolen deuten darauf hin, dass sie die Expression von eNOS und die NO-Freisetzung stimulieren. Diese Reaktion steht im Einklang mit einer Gefäßerweiterung, die mit der Zeit zunimmt. Metabolische Effekte erfordern möglicherweise die Akkumulation eines Flavanolderivats, das über einen längeren Zeitraum hinweg aktiv ist.

Angesichts der pleiotropen Eigenschaften von Kakaoflavanolen liegt die Vermutung nahe, dass sie bei ischämischen Verletzungen als kardioprotektive Substanzen wirken könnten. Diese Möglichkeit wurde in einer von Yamazaki et al. veröffentlichten Studie untersucht, in der die Fähigkeit von Epicatechin, kurz- und langfristige Ischämie-Reperfusions-Myokardschäden zu reduzieren, untersucht wurde. Epicatechin (1 mg/kg) wurde Nagetieren täglich über eine orale Schlundsonde für 2 oder 10 Tage verabreicht. Die Ischämie wurde durch einen 45-minütigen Koronarverschluss ausgelöst. Die Reperfusion wurde für 48 Stunden, 10 Tage oder 3 Wochen zugelassen, während die Behandlung fortgesetzt wurde. Zu den gemessenen Parametern gehörten die Infarktgröße, die Hämodynamik, die Myeloperoxidase-Aktivität (d. h. die Entzündung), der oxidative Stress im Gewebe und die Aktivität der Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) in den 48-h-Gruppen. Die Morphometrie des Herzens wurde ebenfalls in den 3-Wochen-Gruppen bewertet. Nach 2-tägiger Behandlung kam es zu keiner Verringerung der Infarktgröße. Nach einer 10-tägigen Behandlung wurde jedoch eine 50%ige Verringerung der Infarktgröße beobachtet (Abbildung 4). Die Behandlung mit Epicatechin führte zu keinen Veränderungen der Hämodynamik. Der oxidative Stress im Gewebe und die MMP-9-Aktivität wurden durch Epicatechin deutlich reduziert. Nach 3 Wochen wurde mit Epicatechin eine 30%ige Verringerung der Infarktgröße beobachtet, begleitet von einer anhaltenden Hämodynamik und einer erhaltenen kardialen Morphometrie. Diese Daten belegen eine durch Epicatechin induzierte Kardioprotektion bei Ischämie-Reperfusionsschäden. Die festgestellten Wirkungen waren unabhängig von Veränderungen der Hämodynamik, hielten über einen längeren Zeitraum an und wurden von einer Verringerung verschiedener Indikatoren für Gewebeschäden begleitet. Offensichtlich ist ein regelmäßiger, langfristiger Verzehr des Flavanols erforderlich, da nach einer 2-tägigen Vorbehandlung kein Schutz beobachtet wurde.

Auf der Grundlage der oben dargelegten Beweise, die epidemiologische (Kuna-Indianer), klinische (Studien am Menschen) und präklinische (unter Verwendung von Tiermodellen) umfassen, kann man vernünftigerweise vorschlagen, dass Kakaoflavanole als Nutrazeutika mit starken kardiovaskulären Schutzeigenschaften vielversprechend sind. Ihr regelmäßiger Verzehr in kalorienarmer Form sollte in Anbetracht der überzeugenden Beweise, die sich ergeben haben, in Betracht gezogen werden.