Wright trat zunächst in New York City und Washington DC am Off-Broadway auf, und 1990 spielte er in seinem ersten großen Film als Anwalt in Presumed Innocent mit Harrison Ford in der Hauptrolle. 1991 schloss sich Wright John Housemans nationalem Tournee-Repertoire-Ensemble The Acting Company an, mit dem er in den Produktionen A Midsummer Night’s Dream und Athol Fugards Blood Knot auftrat. In den Jahren 1993 und 1994 spielte er die Rolle des Norman „Belize“ Arriaga in Tony Kushners preisgekröntem Stück Angels in America. Für seine Darstellung eines schwulen Krankenpflegers, der gezwungen ist, sich um den an AIDS sterbenden Roy Cohn zu kümmern, wurde er mit dem Tony Award für den besten Hauptdarsteller in einem Theaterstück ausgezeichnet.
1996 spielte Wright den Maler Jean-Michel Basquiat in dem von der Kritik gefeierten Film Basquiat. In den 1990er und frühen 2000er Jahren spielte Wright sowohl Haupt- als auch Nebenrollen in Filmen wie Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) und Boycott (2001), wo er als Martin Luther King Jr. einen mit dem AFI Award ausgezeichneten Auftritt hatte. 2003 spielte Wright erneut die Rolle des Norman „Belize“ Arriaga in HBOs preisgekrönter Adaption von Angels in America. Für seine Leistung wurde er mit einem Emmy und einem Golden Globe als bester Nebendarsteller in einer Miniserie ausgezeichnet. Im Jahr 2004 spielte er in Jonathan Demmes Neuverfilmung von Der Manchurian Kandidat mit. Im Februar 2005 kehrte Wright in Lackawanna Blues zu HBO Films zurück. Außerdem hatte er Gastauftritte in The Young Indiana Jones Chronicles und Homicide: Life on the Street.
Zu seinen weiteren Filmrollen gehörte der Washingtoner Anwalt Bennett Holiday in Syriana (2005). Im selben Jahr spielte er Bill Murrays exzentrischen äthiopischen Nachbarn Winston in Broken Flowers. Im Jahr 2005 spielte er die Hauptrolle in dem Theaterstück This Is How It Goes. Außerdem trat er als einer der Mieter in Lady in the Water auf. 2006 war Wright als Felix Leiter in dem James-Bond-Film Casino Royale zu sehen. Er wiederholte die Rolle in Quantum of Solace und wird dies auch im kommenden Bond-Film No Time to Die tun, der im Oktober 2021 erscheinen soll.
Im Jahr 2007 spielte Wright die Hauptrolle in dem Alien-Invasions-Spannungsthriller The Invasion. 2008 verkörperte er Colin Powell in W. Er verkörperte Muddy Waters in Cadillac Records, einem Biopic, das lose auf dem Aufstieg und Fall von Chess Records basiert. 2010 spielte Wright Jacques Cornet in der Weltpremiere von A Free Man of Color im Vivian Beaumont Theater des Lincoln Center for Performing Arts in New York City.
Wright spielt Beetee in der The Hunger Games Filmreihe, beginnend mit The Hunger Games: Catching Fire, der im November 2013 in die Kinos kam. Außerdem übernahm er die Rolle des Dr. Valentin Narcisse in Staffel 4 von Boardwalk Empire, die im Herbst 2013 anlief. Für seine Rolle als Bernard Lowe in HBOs Westworld wurde Wright für drei Emmys nominiert.
Im März 2017 trat Wright in einem Werbespot für Dell Technologies auf.
Im Jahr 2018 produzierte Wright den HBO-Dokumentarfilm We Are Not Done Yet, in dem Kriegsveteranen zu Wort kommen, die durch einen von der USO gesponserten Kunst-Workshop im Walter Reed National Military Hospital die Kraft und Heilung gemeinsamer Erfahrungen entdecken, um sich zu vereinen und im Angesicht von posttraumatischem Stress Resilienz zu finden. Im selben Jahr spielte Wright die Hauptrolle in HBOs O.G., einem Film über einen Mann, der sich mit seiner kriminellen Vergangenheit auseinandersetzt und sich darauf vorbereitet, das Gefängnis nach Jahrzehnten hinter Gittern zu verlassen. Der Film, bei dem Madeleine Sackler Regie führte, wurde vollständig in der Pendleton Correctional Facility in der Nähe von Indianapolis, Indiana, gedreht. Der Film wurde nicht nur in einem funktionierenden Gefängnis gedreht, sondern es wurden auch viele Gefangene und Bedienstete als Schauspieler für den Film rekrutiert, darunter Wrights Co-Star Theotus Carter, der Beecher spielt, einen jüngeren Gefangenen, den Louis (Wrights Figur) unter seine Fittiche nimmt, wodurch Louis‘ Entlassungstermin gefährdet wird. Während der Dreharbeiten wurde Wright manchmal von anderen echten Gefangenen und Wärtern mit einem Gefangenen verwechselt. Der Film wurde am 25. Februar 2019 auf HBO ausgestrahlt. Nick Paumgarten von The New Yorker sagte: „Die Leistungen sind außergewöhnlich stark, sowohl von den freiberuflichen Schauspielern (insbesondere Jeffrey Wright, der Louis, den ‚O.G.‘ des Titels, einen älteren Häftling kurz vor der Entlassung spielt) als auch von den inhaftierten Neulingen.“ Ben Kenigsberg von der New York Times sagte: „Jeffrey Wright liefert eine beeindruckende Leistung als ehemaliger ‚Bürgermeister‘ der Pendleton Correctional Facility.“
Wright spielte die Hauptrolle in dem Videospiel The Last of Us Part II als Isaac, der Anführer der Washington Liberation Front. Das Spiel wurde am 19. Juni 2020 veröffentlicht.