(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Injektionspräparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bieten viele Vorteile im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten der gleichen Wirkstoffe. Zu diesen Vorteilen gehören: ein vorhersehbares Wirkstofffreisetzungsprofil während eines bestimmten Zeitraums nach jeder Injektion; eine bessere Therapietreue der Patienten; eine einfache Anwendung; eine verbesserte systemische Verfügbarkeit durch Vermeidung des First-Pass-Metabolismus; eine geringere Dosierungshäufigkeit (d. h. weniger Injektionen) ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit der Behandlung; ein geringeres Auftreten von Nebenwirkungen; und eine allgemeine Kostenreduzierung der medizinischen Versorgung.

Tabelle I: Beispiele für von der US Food and Drug Admistration zugelassene langwirksame Formulierungen auf dem Markt.*

Diese Übersicht konzentriert sich auf den aktuellen Stand und untersucht langwirksame injizierbare Arzneimittel mit besonderem Augenmerk auf vermarktete Produkte. Injektionswege, Arten von lang wirkenden Injektionsmitteln (d.h. Injektionen auf Ölbasis, injizierbare Arzneimittelsuspensionen, injizierbare Mikrosphären und injizierbare In-situ-Systeme), Arzneimittel und Polymere für Depotinjektionen, kommerziell verfügbare Depotinjektionen und zukünftige injizierbare Systeme zur verzögerten Wirkstofffreisetzung werden ebenfalls erörtert.

Arten der injizierbaren Verabreichungswege

Die Vorteile der parenteralen Injektion liegen bekanntlich in der sofortigen systemischen Verfügbarkeit des Medikaments und dem schnellen Wirkungseintritt. Ein weiterer bedeutender und einzigartiger Vorteil der parenteralen Injektion ist die langfristige Verabreichung des Arzneimittels durch die Bildung eines Depots oder Reservoirs an der Injektionsstelle nach der Verabreichung. Wie in Tabelle I dargestellt, kann die intravenöse (IV) Injektion für bestimmte länger wirkende Arzneimittel verwendet werden, da diese nach IV-Verabreichung eine lange Halbwertszeit im Körper haben. Die anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln aus diesen Zubereitungen ist das Ergebnis der lang wirkenden Eigenschaft des Arzneimittels und seines Verbleibs im Blutkreislauf oder in den Knochen.

Im Allgemeinen gibt es zwei Wege, über die lang wirkende parenterale Injektionen am häufigsten verabreicht werden: intramuskulär (IM) und subkutan (SC). Bei der Wahl des Injektionsweges für langwirksame Formulierungen sollten viele Faktoren berücksichtigt werden, z. B. das Sicherheitsprofil, die einfache Verabreichung, die eingeschränkte Mobilität des Patienten, die Fläche für die Zielinjektionsstellen, die Lebensqualität und die Therapiekosten (1). In vielen Fällen ist die SC der bevorzugte Weg für die Verabreichung eines Arzneimittels durch Injektion, da die Zielinjektionsstellen größer sind, kürzere Nadeln verwendet werden können, die Selbstverabreichung einfacher ist, weniger Unannehmlichkeiten für die Patienten entstehen und das Sicherheitsprofil besser ist (1). Verschiedene Insulinpräparate werden als SC-Injektion verabreicht, und dieser Verabreichungsweg wird vermutlich auch weiterhin der primäre Verabreichungsweg für proteinbasierte Arzneimittel sein. Allerdings sind die Volumina der SC-Injektion in der Regel auf höchstens 1-2 ml begrenzt, und es können nur reizfreie Substanzen über den SC-Weg injiziert werden, da Reizstoffe an der Injektionsstelle Schmerzen, Nekrosen und Abschilferungen verursachen können. Dagegen können größere Injektionsvolumina (2-5 ml) auf dem Weg der Injektion verabreicht werden. Leichte Reizstoffe, Öle und Suspensionen können in die großen Skelettmuskeln (z. B. Deltamuskel, Trizeps, Gluteus maximus und Rectus femoris) injiziert werden, da diese Muskeln weniger stark mit sensorischen Nerven versorgt werden und stärker durchblutet sind. Daher gibt es auf dem Markt einige SC-Injektionen für die langfristige Freisetzung (z. B. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) und Eligard, sanofi-aventis (Paris)), und viele lang wirkende IM-Injektionen sind auf dem Markt verfügbar (Injektionen auf Ölbasis, injizierbare Arzneimittelsuspensionen und injizierbare Mikrosphären).

Eigenschaften von Injektionspräparaten mit verzögerter Freisetzung

Parenterale Injektionen mit verzögerter Freisetzung lassen sich in verschiedene Typen unterteilen: injizierbare Lösungen auf Ölbasis, injizierbare Arzneimittelsuspensionen, Mikrokügelchen auf Polymerbasis und In-situ-Formulierungen auf Polymerbasis. Injizierbare Lösungen auf Ölbasis und injizierbare Arzneimittelsuspensionen kontrollieren die Freisetzung über Wochen, während Mikrokügelchen auf Polymerbasis und In-situ-Gele eine monatelange Wirkung haben sollen (1, 7).

Ölbasierte injizierbare Lösungen und injizierbare Arzneimittelsuspensionen. Herkömmliche lang wirkende Injektionen bestehen entweder aus lipophilen Arzneimitteln in wässrigen Lösungsmitteln als Suspensionen oder aus lipophilen Arzneimitteln, die in Pflanzenölen gelöst sind. Die Verabreichung dieser lang wirkenden Formulierungen ist nur alle paar Wochen erforderlich. Bei den Suspensionsformulierungen ist der ratenbegrenzende Schritt der Arzneimittelabsorption die Auflösung der Arzneimittelpartikel in der Formulierung oder in der die Arzneimittelformulierung umgebenden Gewebeflüssigkeit. Schlecht wasserlösliche Salzformen können verwendet werden, um die Auflösungsrate der Arzneimittelpartikel zu steuern und so die Absorption zu verlängern, und Olanzapinpamoat ist ein Beispiel für eine schlecht wasserlösliche Salzform von Olanzapin. Bestimmte Arzneimittel für lang wirkende Formulierungen werden durch Veresterung des Ausgangsstoffes mit einer langkettigen Fettsäure synthetisiert. Aufgrund seiner extrem geringen Wasserlöslichkeit löst sich ein Fettsäureester eines Arzneimittels nach einer IM-Injektion an der Injektionsstelle nur langsam auf und wird zum Ausgangsstoff hydrolysiert. Sobald der Ester intramuskulär hydrolysiert ist, wird das Grundmedikament im systemischen Kreislauf verfügbar. Die Freisetzungsrate von Paliperidonpalmitat aus einer langwirksamen injizierbaren Suspension wird durch diesen Mechanismus bestimmt. In vielen Formulierungen wird ein Fettsäureester eines Arzneimittels zur Herstellung einer parenteralen Lösung auf Ölbasis verwendet, und die Freisetzungsrate des Arzneimittels aus der Lösung wird durch die Verteilung des Arzneimittels zwischen dem Ölvehikel und der Gewebeflüssigkeit sowie durch die Biokonversionsrate des Arzneimittels von den Arzneimittelsäureestern in das Ausgangsarzneimittel gesteuert. Mehrere andere Faktoren wie Injektionsstelle, Injektionsvolumen, das Ausmaß der Ausbreitung des Depots an der Injektionsstelle und die Absorption und Verteilung des Ölvehikels an sich können jedoch das pharmakokinetische Gesamtprofil des Arzneimittels beeinflussen. Dekansäureester von Antipsychotika werden häufig für diese IM-Injektionen auf Ölbasis verwendet.

Mikrokügelchen auf Polymerbasis und In-situ-Formen. Die Entwicklung von lang wirkenden Injektionsmitteln auf Polymerbasis ist eine der geeignetsten Strategien für Makromoleküle wie Peptid- und Proteinarzneimittel. Zu den Vorteilen polymerbasierter Formulierungen für Makromoleküle gehören: In-vitro- und In-vivo-Stabilisierung von Makromolekülen, Verbesserung der systemischen Verfügbarkeit, Verlängerung der biologischen Halbwertszeit, Verbesserung der Patientenfreundlichkeit und der Compliance sowie Verringerung der Dosierungshäufigkeit.

Unter den verschiedenen Ansätzen zur parenteralen Verabreichung von Makromolekülen sind biologisch abbaubare Mikrosphärensysteme die kommerziell erfolgreichsten. Der wichtigste Faktor bei der Entwicklung injizierbarer Mikrosphären ist die Wahl eines geeigneten biologisch abbaubaren Polymers. Die Freisetzung des Arzneimittelmoleküls aus biologisch abbaubaren Mikrokügelchen wird durch die Diffusion durch die Polymermatrix und den Polymerabbau gesteuert. Die Beschaffenheit des Polymers, wie z. B. die Zusammensetzung des Copolymerverhältnisses, die Kristallinität des Polymers, die Glasübergangstemperatur und die Hydrophilie, spielt eine entscheidende Rolle für den Freisetzungsprozess. Obwohl die Struktur der Mikrokugeln, die intrinsischen Polymereigenschaften, die Löslichkeit des Kerns, die Hydrophilie des Polymers und das Molekulargewicht des Polymers die Kinetik der Wirkstofffreisetzung beeinflussen, gibt es folgende mögliche Mechanismen der Wirkstofffreisetzung aus den Mikrokugeln: anfängliche Freisetzung aus der Oberfläche, Freisetzung durch die Poren, Diffusion durch die intakte Polymerbarriere, Diffusion durch eine wassergequollene Barriere, Polymererosion und Abbau der Masse. Alle diese Mechanismen spielen zusammen eine Rolle beim Freisetzungsprozess (2).

Ein weiteres intensiv untersuchtes injizierbares polymeres Depotsystem ist ein in-situ-bildendes Implantatsystem. In-situ-bildende Implantatsysteme bestehen aus biologisch abbaubaren Produkten, die mit einer Spritze in den Körper injiziert werden können und nach der Injektion zu einem festen, biologisch abbaubaren Implantat erstarren. In diesem Artikel werden die Arten von in situ-bildenden Implantaten kurz zusammengefasst, da das Thema bereits an anderer Stelle intensiv behandelt wurde (3-5). Biologisch abbaubare, injizierbare, in-situ-bildende Implantate werden auf der Grundlage des Mechanismus der Depotbildung in fünf Kategorien eingeteilt: thermoplastische Pasten, in-situ-vernetzte Polymersysteme, in-situ-Polymerausfällungen, thermisch induzierte Geliersysteme und in-situ-verfestigende Organogele. Der Mechanismus der Depotbildung bei thermoplastischen Pasten besteht darin, dass sie nach der Injektion in den Körper in geschmolzener Form beim Abkühlen auf Körpertemperatur einen Halbfeststoff bilden. Vernetzte Polymernetzwerke können in situ auf verschiedene Weise hergestellt werden, wobei sich feste Polymersysteme oder Gele bilden. Zu den Methoden für in situ vernetzte Systeme gehören freie Radikalreaktionen, die in der Regel durch Wärme oder Absorption von Photonen ausgelöst werden, oder ionische Wechselwirkungen zwischen kleinen Kationen und Polymeranionen. In-situ-Formationen können durch Ausfällung von Polymeren aus der Lösung hergestellt werden. Ein wasserunlösliches und biologisch abbaubares Polymer wird in einem biokompatiblen organischen Lösungsmittel aufgelöst, dem ein Arzneimittel zugesetzt wird, das nach dem Mischen eine Lösung oder Suspension bildet. Wenn diese Formulierung in den Körper injiziert wird, verflüchtigt sich das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel und Wasser dringt in die organische Phase ein. Dies führt zu einer Phasentrennung und Ausfällung des Polymers, das an der Injektionsstelle ein Depot bildet. Diese Methode wurde als Atrigel-Technologie (QLT, Vancouver, Kanada) entwickelt, die als Arzneimittelträgersystem für Eligard verwendet wird. Thermisch induzierte Geliersysteme zeigen thermoreversible Sol/Gel-Übergänge und sind durch eine niedrigere kritische Lösungstemperatur gekennzeichnet. Sie sind bei Raumtemperatur flüssig und bilden bei oder oberhalb der unteren kritischen Lösungstemperatur ein Gel. In situ verfestigende Organogele bestehen aus wasserunlöslichen amphiphilen Lipiden, die in Wasser quellen und verschiedene Arten von lyotropen Flüssigkristallen bilden.

Injektionssysteme mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Verschiedene Wirkstoffe werden für injizierbare Systeme mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe untersucht, wie kürzlich von diesen Autoren beschrieben (6). Zu diesen Systemen gehören niedermolekulare Arzneimittel und Protein-/Peptidarzneimittel. Beispiele von Arzneimitteln für injizierbare Verabreichungssysteme mit verzögerter Freisetzung sind: Hormontherapie (d.h., humanes Somatropin) (7, 8); Proteintherapeutika wie das Analogon des Glucagon-ähnlichen Peptids-1 (9); rekombinantes humanes knochenmorphogenetisches Protein-2 (10); Superoxiddismutase (11); Lachscalcitonin (12, 13); Insulin (14-16); Genverabreichung wie Plasmid-DNA (17-19); Krebstherapeutika wie Bleomycin (20), Paclitaxel (21), Cisplatin (22), ein peptidähnliches antineoplastisches Mittel (23); postoperative Schmerzmittel wie Ketorolac-Tromethamin (24); Schizophrenie-Medikamente wie Aripiprazol (25), Olanzapin (26); empfängnisverhütender Peptid-Impfstoff (27); Medikamente zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit wie Naltrexon (28); und immunsuppressive Medikamente wie Rapamycin (29).

Trotz einer Reihe von Studien über parenterale Depots mit einer Vielzahl von Arzneimitteln sind nur Arzneimittel in begrenzten therapeutischen Bereichen auf dem Markt erhältlich. Antipsychotika und Hormone werden seit mehr als fünf Jahrzehnten im Bereich der Schizophrenie und der Hormonersatztherapie eingesetzt. Seit der ersten Markteinführung der Mikrokügelchenformulierung Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) für die palliative Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs im Jahr 1989 wurden in den USA mehrere Mikrokügelchenformulierungen und in situ-bildende Implantate auf den Markt gebracht. Zu den therapeutischen Indikationen und Arzneimitteln der vermarkteten Produkte gehören: die palliative Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs (Leuprolidacetat und Triptorelinpamoat); die Behandlung von Akromegalie (Octreotidacetat und Lanreotidacetat); die Langzeitbehandlung von Wachstumsstörungen (Somatropin-rDNA-Ursprung); die Behandlung von Schizophrenie (Risperidon) und die Behandlung von Alkoholabhängigkeit (Naltrexon).

Polymere für die injizierbare verzögerte Freisetzung

Wie kürzlich von diesen Autoren beschrieben (6), gehören zu den biologisch abbaubaren Polymeren für die kontrollierte Abgabe von Arzneimitteln, die in den letzten Jahrzehnten intensiv untersucht wurden, Polylactide (PLA), Polyglykolide (PGA), Poly(lactid-co-glykolid) (PLGA), Poly(ε-caprolacton) (PCL), Polyglyconat, Polyanhydride, Polyorthoester, Poly(dioxanon) und Polyalkylcyanoacrylate. Unter den verschiedenen Ansätzen zur parenteralen Verabreichung von Makromolekülen sind injizierbare biologisch abbaubare Mikrosphären die erfolgreichsten Systeme (30). Viele Forschungsberichte über Mikrokugeln haben die Nützlichkeit von biologisch abbaubaren Polymeren wie PLGA-Mikrokugeln (31-38), PCL-Mikrokugeln (39), Polyanhydrid-Mikrokugeln (40), Polyorthoester-Mikrokugeln (41) und Polyalkylcyanoacrylat-Mikrokugeln (42, 43) gezeigt.

Die Atrigel-Technologie, die in Eligard mit Leuprolidacetat und PLGA verwendet wird, ist ein einmal monatlich in situ zu verabreichendes Implantat für die palliative Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Es wurden zahlreiche Berichte über neuartige biologisch abbaubare in situ-bildende Polymere veröffentlicht, wie z. B. Multiblock-Poly(etheresterurethane), bestehend aus Poly(PHB)-, Poly(ethylenglycol)- (PEG) und Poly(propylenglycol)- (PPG)-Polymeren (44), PEG-gepfropften Chitosan-Polymeren (Chitosan-PEG) (45), Methoxy-Poly(ethylenglykol)-Poly(sebacinsäure-D,L-Milchsäure)-Methoxy-Poly(ethylenglykol)-Triblockcopolymer (mPEG-Poly(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL-Triblockcopolymer (47) und PLGA-PEG-PLGA-Triblockcopolymer (48).

Kommerzielle injizierbare Depotsysteme auf Polymerbasis haben Polymere oder Copolymere verwendet, die aus Monomeren von Milch- und Glykolsäure bestehen. Diese Polymere haben den Vorteil, dass sie semipermeabel, biokompatibel und biologisch abbaubar sind, was sie als injizierbare Materialien für Arzneimitteldepotsysteme universell akzeptabel macht (49).

Kommerziell erhältliche injizierbare Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Die Liste der kommerziell erhältlichen injizierbaren Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die als pharmazeutische Produkte auf dem Markt sind, ist in Tabelle II aufgeführt. Parenterale Formulierungen mit langer Wirkdauer (Lösungen auf Ölbasis und Arzneimittelsuspensionen) werden seit vielen Jahrzehnten im Bereich der Hormonersatztherapie klinisch eingesetzt. Eine Injektion auf Sesamölbasis, die Testosteronenanthat enthält (d. h. Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA), und eine Injektion auf Rizinusölbasis, die Estradiolvalerat enthält (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN), wurden in den 50er Jahren von der US Food and Drug Administration zugelassen, und eine Arzneimittelsuspension zur Injektion, die Medroxyprogesteronacetat enthält (Depo-Provera, Pfizer), wurde im September 1960 von der FDA zugelassen. Der Verabreichungsweg dieser Produkte ist die intravenöse Injektion, und alle diese Produkte sind immer noch auf dem Markt erhältlich. Im Jahr 2004 wurde von der FDA eine langwirksame SC-Injektion von Medroxyprogesteronacetat (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer) zugelassen, die trotz einer um fast 30 % geringeren Dosis ebenso wirksam ist. Das erste langwirksame injizierbare Mikrokügelchen des rekombinanten Wachstumshormons (Nutropin Depot, Genentech) wurde im Dezember 1999 von der FDA für pädiatrischen Wachstumshormonmangel (GHD) zugelassen. Nutropin Depot soll ein- oder zweimal monatlich durch eine SC-Injektion verabreicht werden.

Tabelle II. Kommerziell erhältliche injizierbare Systeme zur verzögerten Wirkstofffreisetzung.

In den 1960er Jahren wurden in Europa parenterale Depotformulierungen typischer Antipsychotika für den klinischen Einsatz eingeführt (50). Obwohl lang wirkende typische Antipsychotika-Formulierungen in Europa weit verbreitet sind, haben Kliniker in den Vereinigten Staaten bisher gezögert, sie trotz ihrer potenziellen Vorteile zu verwenden, und zwar aus verschiedenen Gründen, wie z. B. der Besorgnis über vermehrte unerwünschte Wirkungen im Vergleich zur oralen Therapie und der Überzeugung, dass Patienten Depotformulierungen nicht so gut akzeptieren oder vertragen wie orale Mittel (51). Daher sind in Europa, Kanada und Australien zahlreiche Depotformulierungen auf Ölbasis mit typischen Antipsychotika (Haloperidoldecanoat, Flupenthixoldecanoat, Fluphenazindecanoat, Zuclopenthixoldecanoat und Pipothiazinpalmitat) auf dem Markt, während in den USA nur Haloperidoldecanoat (Haldoldecanoat) und Fluphenazindecanoat (Fluphenazindecanoat-Injektion) erhältlich sind. Im Jahr 2003 wurde die langwirksame Formulierung von Risperidon (Rispedal Consta, Janssen, Geschäftsbereich von Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) als erstes atypisches Antipsychotikum in Depotform in den USA verfügbar (51). Rispedal Consta wird als wässrige Suspension aus biologisch abbaubaren Mikrokügelchen formuliert. Das Fläschchen mit den Mikrosphären wird mit Wasser versetzt, und die wässrige Suspension wird alle zwei Wochen intramuskulär injiziert (52). Die FDA hat Paliperidonpalmitat als langwirksame injizierbare Suspension (Invega Sustenna, Janssen) im Juli 2009 für die Akut- und Erhaltungstherapie der Schizophrenie zugelassen (53-56). Paliperidonpalmitat, ein atypisches Antipsychotikum, ist der Palmitatester von Paliperidon und der wichtigste aktive Metabolit von Risperidon (9-Hydroxy-Risperidon) (53). Paliperidonpalmitat wurde als wässrige Arzneimittelsuspension mit einer spezifischen Partikelgrößenverteilung formuliert, die Eigenschaften der verzögerten Freisetzung aufweist und somit eine monatliche Dosierung ermöglicht (53). Im Jahr 2009 wurde eine lang wirkende Depotformulierung von Olanzapinpamoat (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) von der FDA für den US-Markt zugelassen (57-59). Zyprexa Relprevv ist eine wässrige Arzneimittelsuspension, die ein Salz von Pamoinsäure und Olanzapin (Olanzapinpamoat-Monohydrat) zur tiefen glutealen Injektion enthält (60).

Lupron Depot (Leuprolidacetat) ist das erste injizierbare PLGA-Mikrosphärenpräparat, das in den USA vermarktet wurde (Zulassung 1989) (61). Lupron Depot setzt das Peptid beim Menschen nach einer IM-Injektion über einen Monat oder drei Monate hinweg relativ konstant frei und zeigt eine ausreichend zuverlässige Wirksamkeit für die Behandlung von Patienten mit hormonabhängigen Krebserkrankungen wie fortgeschrittenem Prostatakrebs (61). Ermutigt durch den Erfolg des Lupron-Depots wurden mehrere PLGA-Mikrosphären-Formulierungen untersucht, und Trelstar (Triptorelin-Pamoat, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) erhielt im Juni 2001 die Zulassung der FDA für die palliative Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Trelstar ist für die Verabreichung durch eine einzige IM-Injektion in das Gesäß vorgesehen, und das Dosierungsschema (ein-, drei- oder sechsmonatig) hängt von der gewählten Produktstärke ab. Im Januar 2002 wurde Eligard, die erste parenterale in situ-Formulierung, von der FDA für den US-Markt zugelassen. Eligard nutzt die Atrigel-Technologie, und Atrigel ist ein polymeres (nicht gelatinehaltiges) Verabreichungssystem, das aus einer biologisch abbaubaren PLGA-Polymerformulierung besteht, die in einem biokompatiblen Lösungsmittel, N-Methyl-2-Pyrrolidon (NMP), gelöst ist. Eligard wird subkutan verabreicht, wo es ein festes Wirkstoffdepot bildet und Leuprolidacetat während eines ein-, drei-, vier- oder sechsmonatigen Therapiezeitraums in kontrollierter Menge abgeben soll.

Im April 2006 erteilte die FDA die Zulassung für Naltrexon in Form einer injizierbaren Suspension mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) für die Behandlung der Alkoholabhängigkeit. Vivitrol wird im Handel als Mikrokügelchen-Formulierung von Naltrexon zur Suspension angeboten, die alle vier Wochen durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basel, Schweiz) wurde im November 1998 von der FDA für die Behandlung von Akromegalie, einer chronisch entstellenden und schwächenden hormonellen Störung, zugelassen. Sandostatin LAR Depot ist eine sterile PLGA-Mikrosphärenformulierung von Octreotidacetat zur intravenösen Injektion im Abstand von vier Wochen. Obwohl es in den USA nicht erhältlich ist, ist eine PLGA-Mikrosphären-Formulierung von Lanreotidacetat zur verlängerten Freisetzung für eine injizierbare Suspension (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Deutschland) als kommerziell erhältliches pharmazeutisches Produkt in Europa auf dem Markt. Die Indikation von Somatuline LA ist die gleiche wie die von Sandostatin LAR Depot, und Somatuline LA ist für die Verabreichung durch IM-Injektion alle zwei Wochen vorgesehen.

Die FDA hat Somatuline Depot im August 2007 für die Langzeitbehandlung von Akromegalie zugelassen. Die Formulierung von Somatuline Depot besteht aus einer einzigartigen übersättigten Konzentration von Lanreotidacetat (24,6 % (w/w) Lanreotidbasis) und enthält nur Wasser für Injektionszwecke als Hilfsstoff (62). Es wird vermutet, dass sich an der Injektionsstelle aufgrund der Wechselwirkung der Formulierung mit physiologischen Flüssigkeiten ein ausgefälltes Wirkstoffdepot bildet, da Somatuline Depot beim Mischen mit Wasser bei einer bestimmten Temperatur und einem bestimmten Druck ein stabiles Gel bilden kann. Der wahrscheinlichste Mechanismus der Wirkstofffreisetzung ist die passive Diffusion des ausgefällten Wirkstoffs aus dem Depot in die umliegenden Gewebe, gefolgt von der Absorption in die Blutbahn für einen Monat. Der Verabreichungsweg von Somatuline Depot ist die tiefe SC-Injektion.

Injizierbare Systeme zur verzögerten Wirkstofffreisetzung in klinischen Studien

In den USA werden derzeit mehrere klinische Studien zu injizierbaren Systemen zur verzögerten Wirkstofffreisetzung durchgeführt. Einige Beispiele für injizierbare Systeme zur verzögerten Wirkstofffreisetzung, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, sind in Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III. Beispiele für injizierbare Systeme zur verzögerten Wirkstofffreisetzung in klinischen Studien.

Für die Mikrokügelchen-Formulierung von Progesteron laufen pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studien der Phase I, um die minimal wirksame Dosis der Progesteron-Mikrokügelchen-Suspension für die wöchentliche intramuskuläre Injektion zu ermitteln. Klinische Studien der Phase III zu Aripiprazol für die einmal monatliche Verabreichung als IM-Depot laufen, um Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit zu untersuchen. Phase-I-Studien mit Octreotidpamoat zur einmal monatlichen intramuskulären Injektion sind im Gange, um die Sicherheit und Verträglichkeit einer verlängerten langwirksamen Octreotid-Formulierung nach einer Einzeldosis am Menschen zu untersuchen. Phase-III-Studien mit Pasireotid-Langzeitformulierung werden derzeit durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Pasireotid LAR zu untersuchen.

SABER ist ein potenzielles parenterales in situ-bildendes System, das aus Saccharoseacetat-Isobutyrat (SAIB), einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel und einem oder mehreren Zusatzstoffen besteht. Ein Merkmal des Systems ist, dass ein SAIB/Lösungsmittel-Gemisch eine niedrige Viskosität aufweist, die jedoch nach der Injektion erheblich ansteigt, wenn das Lösungsmittel vom SAIB wegdiffundiert (63). Nach dem Lösen oder Dispergieren des Arzneimittels in der SAIB/Lösungsmittel-Lösung wird diese Lösung subkutan oder intramuskulär injiziert. Bei der Injektion entweicht das Lösungsmittel aus dem SAIB, und die erhöhte Viskosität steuert die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Gel. SABER-Bupivacain wurde entwickelt, um Bupivacain, ein gängiges Lokalanästhetikum, bis zu 72 Stunden lang kontinuierlich zur Behandlung lokaler postoperativer Schmerzen abzugeben. Dieses System wird vor dem Wundverschluss an der Operationsstelle injiziert und befindet sich derzeit in den USA in klinischen Studien der Phase III.

ReGel (BTG, London) ist ein thermisch reversibles Geliersystem und basiert auf einem biologisch abbaubaren Triblock-Copolymer, das aus PLGA-PEG-PLGA besteht. Unmittelbar nach der Injektion und in Abhängigkeit von der Körpertemperatur bildet sich ein unlösliches Geldepot. OncoGel (BTG) wird als gefrorene Formulierung von Paclitaxel in ReGel geliefert und befindet sich in Phase-II-Studien. OncoGel wird bei Speiseröhrentumoren direkt in den Tumor injiziert, und das Gel verschwindet in vier bis sechs Wochen, wenn es das Paclitaxel freisetzt.

Schlussfolgerung

Wie die wachsende Zahl von injizierbaren Arzneimitteln mit verzögerter Freisetzung auf dem Markt zeigt, werden injizierbare Depotsysteme zu einem der wirksamsten Systeme für die langfristige Verabreichung von Medikamenten. Aufgrund der verbesserten Lebensqualität und der höheren Therapiekosten, die durch die Fortschritte in der Arzneimittelformulierung und der Polymerwissenschaft unterstützt werden, werden in naher Zukunft noch ausgefeiltere injizierbare Depotsysteme entwickelt und auf den Markt gebracht werden. Darüber hinaus sind die Einführung wirksamerer Arzneimittel und Protein-/Peptidarzneimittel besonders gute Kandidaten für die Formulierung als lang wirkende parenterale Depotsysteme. Injizierbare Depotsysteme auf Polymerbasis für Protein-/Peptidarzneimittel haben viele Vorteile, wie z. B. den Schutz empfindlicher Proteine vor dem Abbau, eine verlängerte oder modifizierte Freisetzung, pulsierende Freisetzungsmuster und die Verbesserung der Patientencompliance. Diese wichtigen und einzigartigen Vorteile bieten den potenziellen kommerziellen Erfolg zukünftiger injizierbarer pharmazeutischer Produkte mit verzögerter Freisetzung, die neuartige pharmazeutische Wirkstoffe, einschließlich therapeutischer Proteine und Peptide, enthalten.

Yun-Seok Rhee ist außerordentlicher Forschungsprofessor an der Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Republik Korea. Chun-Woong Park ist Postdoktorand und Gastwissenschaftler, Patrick P. DeLuca ist emeritierter Professor, und Heidi M. Mansour* ist Assistenzprofessorin für Pharmazie und pharmazeutische Technologie, alle am University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, Tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour ist auch Mitglied des Redaktionsbeirats von Pharmaceutical Technology.

*An wen alle Korrespondenz gerichtet werden sollte.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha and A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi and B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al, Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al, Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel and S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al, AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao u.a., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), Artikel 51 (2004).

12. B.A. Dani und P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani et al, AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-end page (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan, and A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu, and P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo, und P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik, und N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza, und N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha und A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata und T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata und T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens, und S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Veröffentlichung 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath, und S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang, und H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee, and P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo, and P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton, and P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al. World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh, and J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai et al, J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al. Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al. Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox and G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher et al. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen, and K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al, Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psychiatry, in press (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell et al. BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall und L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu et al, Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).