4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Körperliche Untersuchung.

Die körperliche Untersuchung vor der Behandlung sollte insbesondere die Brust und die Beckenorgane sowie einen Papanicolaou-Abstrich umfassen.

Thromboembolische Störungen.

Der Arzt sollte auf die frühesten Manifestationen thrombotischer Störungen (Thrombophlebitis, zerebrovaskuläre Störungen, Lungenembolie und Netzhautthrombose) achten. Bei Auftreten oder Verdacht auf eine dieser Erkrankungen sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

Augenerkrankungen.

Bei plötzlichem teilweisem oder vollständigem Verlust des Sehvermögens oder bei plötzlichem Auftreten von Proptosis, Diplopie oder Migräne sollte das Arzneimittel bis zur Untersuchung abgesetzt werden. Wenn bei der Untersuchung ein Papillenödem oder Netzhautgefäßläsionen festgestellt werden, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Blutungsunregelmäßigkeiten.

Bei den meisten Frauen, die Depo-Provera zur Empfängnisverhütung erhalten, kam es zu einer Störung des Menstruationsblutungsmusters. Zu den veränderten Blutungsmustern gehören unregelmäßige oder unvorhersehbare Blutungen oder Schmierblutungen, selten auch starke oder kontinuierliche Blutungen. Wenn abnormale Blutungen anhalten oder schwerwiegend sind, sollten geeignete Untersuchungen eingeleitet werden, um die Möglichkeit einer organischen Pathologie auszuschließen, und es sollte, falls erforderlich, eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Wenn die Frauen Depo-Provera weiter einnahmen, traten weniger Zwischenblutungen und mehr Amenorrhoe auf. Im 12. Monat berichteten 57 % der Frauen über eine Amenorrhoe, und im 24. Monat berichteten 68 % der Frauen, die Depo-Provera einnahmen, über eine Amenorrhoe.3
Unfruchtbarkeit und Anovulation mit Amenorrhoe und/oder unregelmäßigen Menstruationsmustern können nach einer oder mehreren Depo-Provera-Injektionen bis zu 18 Monate und gelegentlich auch länger anhalten.

Veränderungen der Knochenmineraldichte.

Kontrazeption und Endometriose.

Die Anwendung von Depo-Provera senkt den Östrogenspiegel im Serum und ist mit einem statistisch signifikanten Verlust der Knochenmineraldichte verbunden, da sich der Knochenstoffwechsel an den niedrigeren Östrogenspiegel anpasst. Dieser BMD-Verlust ist vor allem in der Jugend und im frühen Erwachsenenalter besorgniserregend, einer kritischen Phase des Knochenaufbaus. Der Knochenverlust nimmt mit zunehmender Dauer der Einnahme zu und ist möglicherweise nicht vollständig reversibel. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Depo-Provera bei jüngeren Frauen die maximale Knochenmasse verringert und das Risiko für osteoporotische Frakturen im späteren Leben erhöht.

Bei erwachsenen Frauen wurde die BMD über einen Zeitraum von zwei Jahren nach Absetzen der Depo-Provera-Injektion beobachtet, und die durchschnittliche BMD stieg an, aber Defizite an der gesamten Hüfte, am Oberschenkelhals und an der Lendenwirbelsäule blieben bestehen.
Bei weiblichen Jugendlichen scheint der Rückgang der BMD vollständig reversibel zu sein, nachdem Depo-Provera abgesetzt wurde und die Östrogenproduktion der Eierstöcke zunimmt.1 Die vollständige Erholung dauerte an der Lendenwirbelsäule 1,2 Jahre, an der Hüfte insgesamt 4,6 Jahre und am Oberschenkelhals 4,6 Jahre nach Absetzen der Behandlung. Eine längere Behandlungsdauer und Rauchen waren mit einer langsameren Erholung verbunden (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien, BMD-Veränderungen bei weiblichen Jugendlichen (12 bis 18 Jahre)).
Depo-Provera sollte nur dann als langfristige (z. B. länger als 2 Jahre) Verhütungsmethode oder zur Behandlung von Endometriose eingesetzt werden, wenn andere Verhütungsmethoden oder Endometriosebehandlungen unzureichend sind. Die BMD sollte bewertet werden, wenn eine Frau Depo-Provera langfristig weiter anwenden muss.1 Bei heranwachsenden Frauen sollte bei der Interpretation der BMD-Ergebnisse das Alter und die Skelettreife der Patientin berücksichtigt werden.1 Da es bei prämenopausalen Frauen, die Depo-Provera langfristig (länger als 2 Jahre) anwenden, zu einem BMD-Verlust kommen kann, sollte eine Risiko-Nutzen-Abwägung vorgenommen werden, die auch die Abnahme der BMD während der Schwangerschaft und/oder Stillzeit berücksichtigt.1
Andere Verhütungsmethoden oder Endometriosebehandlungen sollten in der Risiko-Nutzen-Analyse für die Anwendung von Depo-Provera bei Frauen mit osteoporotischen Risikofaktoren berücksichtigt werden, wie z. B.:
chronischer Alkohol- und/oder Tabakkonsum;
chronische Einnahme von Medikamenten, die die Knochenmasse verringern können, z. B. Antikonvulsiva oderz. B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide;
niedriger Body-Mass-Index oder Essstörungen, z. B. Anorexia nervosa oder Bulimie;
metabolische Knochenerkrankungen;
starke Osteoporose in der Familiengeschichte.
Siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien.

Onkologie.

Es gibt keine Studien zu den BMD-Effekten hoher Dosen von parenteralem Depo-Provera für die onkologische Anwendung.
Zwei klinische Studien an erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter und an weiblichen Jugendlichen, die Depo-Provera 150 mg IM alle 3 Monate zur Empfängnisverhütung erhielten, zeigten jedoch eine signifikante Abnahme der BMD (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien). Die Abnahme des Serumöstrogens durch Depo-Provera kann zu einer Abnahme der BMD bei prämenopausalen Frauen führen und ihr Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose im späteren Leben erhöhen.2

Eine Bewertung der BMD kann bei einigen Patientinnen, die Depo-Provera langfristig anwenden, angebracht sein.2
Es wird empfohlen, dass alle Patientinnen eine angemessene Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr haben.4

Krebsrisiken.

Eine langfristige, fallkontrollierte Überwachung der Anwendung von Depo-Provera zur Empfängnisverhütung ergab ein geringfügig oder gar nicht erhöhtes Gesamtrisiko für Brustkrebs6 und kein erhöhtes Gesamtrisiko für Eierstock-,6 Leber-7 oder Gebärmutterhalskrebs.8 Es gab einen anhaltenden Effekt der Verringerung des Risikos für Endometriumkrebs9 in der Population der Anwenderinnen mit einem relativen Risiko (RR) von 0,21 (95 % Konfidenzintervall von 0,06-0,79). Dieser schützende Effekt hält mindestens 8 Jahre nach Beendigung der Depo-Provera-Anwendung an.
Das mit der Anwendung von Depo-Provera verbundene Gesamt-RR für Brustkrebs scheint bei 1,2 zu liegen (95% CI 0,96-1,52). Allerdings wurde ein erhöhtes RR von 2,19 (95% CI 1,23-3,89)1 mit der Verwendung von Depo-Provera bei Frauen in Verbindung gebracht, die innerhalb der letzten 4 Jahre zum ersten Mal mit dem Medikament in Kontakt kamen und unter 35 Jahre alt waren. Das RR erhöht sich bei Frauen im Alter zwischen 25 und 34 Jahren (RR von 2 (95% CI 1,0-3,8)) und steigt auf 4,6 (95% CI 1,4-15,1)) bei Frauen im Alter von unter 25 Jahren mit mehr als 2 Jahren Depo-Provera-Exposition.11 Das Brustkrebsrisiko6 war in ähnlichen Gruppen von Frauen, die entweder Depo-Provera oder ein orales Kontrazeptivum verwendeten, vergleichbar.
Das Australian Institute of Health and Welfare11 meldete für den Zeitraum 1983 bis 1985 eine durchschnittliche Inzidenzrate für Brustkrebs bei australischen Frauen im Alter von 30 bis 34 Jahren von 20,97/100.000. Ein RR von 2,19 erhöht somit das mögliche Risiko von 20,97 auf 45,92 Fälle pro 100.000 Frauen. Das zurechenbare Risiko beträgt somit 24,95 pro 100.000 Frauen pro Jahr.
Die allgemeine, nicht signifikante relative Rate invasiver Plattenepithelkarzinome des Gebärmutterhalses bei Frauen, die jemals Depo-Provera verwendet haben, wurde auf 1,11 (95% CI 0,95-1,28) geschätzt. Ein statistisch unbedeutender Anstieg der geschätzten RR für invasiven Plattenepithelzervixkrebs wurde mit der Anwendung von Depo-Provera bei Frauen in Verbindung gebracht, die erstmals vor dem Alter von 35 Jahren exponiert wurden (RR von 1,22 bis 1,28, 95% CI 0,93-1,70). Es wurden keine Tendenzen des Risikos mit der Dauer der Anwendung oder der Zeit seit der ersten oder letzten Exposition beobachtet.

Unfallschwangerschaften.

Säuglinge aus Unfallschwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach der Injektion von Depo-Provera eintreten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein niedriges Geburtsgewicht, was wiederum mit einem erhöhten Risiko für den Tod des Neugeborenen verbunden sein kann. Das zurechenbare Risiko ist gering, da solche Schwangerschaften selten sind.12,13
Eine signifikante Zunahme von Polysyndaktylie und Chromosomenanomalien wurde bei Kindern von Depo-Provera-Anwenderinnen beobachtet, wobei erstere bei Frauen unter 30 Jahren am stärksten ausgeprägt waren. Die nicht verwandte Natur dieser Defekte, das Fehlen einer Bestätigung durch andere Studien, die weit entfernte präkonzeptionelle Exposition gegenüber Depo-Provera und die Zufallseffekte aufgrund mehrerer statistischer Vergleiche machen einen kausalen Zusammenhang unwahrscheinlich.14

Ektopische Schwangerschaft.

Wie bei allen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung sollten Gesundheitsdienstleister bei Frauen, die Depo-Provera anwenden und schwanger werden oder über starke Unterleibsschmerzen klagen, auf die Möglichkeit einer ektopischen Schwangerschaft achten.

Sexuell übertragbare Infektionen.

Depo-Provera 150 mg/ml soll eine Schwangerschaft verhindern. Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, dass DMPA-Injektionssuspension nicht vor sexuell übertragbaren Infektionen (STIs), einschließlich HIV-Infektionen (AIDS), schützt, dass DMPA aber auch eine sterile Injektion ist und sie bei bestimmungsgemäßer Anwendung keinen sexuell übertragbaren Infektionen aussetzt. Safer-Sex-Praktiken, einschließlich der korrekten und konsequenten Verwendung von Kondomen, verringern die Übertragung von Geschlechtskrankheiten durch sexuellen Kontakt, einschließlich HIV.
In allen Situationen, in denen eine Beendigung der Therapie gerechtfertigt ist, sollte sich der Arzt der langsamen Elimination der Depotformulierung bewusst sein.
Eine klinische Unterdrückung der Nebennierenrindenfunktion wurde bei niedrigen Dosen nicht beobachtet, jedoch wurde bei den hohen Dosen, die bei der Behandlung von Krebs verwendet werden, über eine kortikoidähnliche Aktivität berichtet. MPA kann die Blutspiegel von adrenocorticotrophem Hormon und Hydrocortison senken. Tierstudien zeigen, dass MPA eine adrenokortikoide Wirkung besitzt.

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen.

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen wurden gelegentlich bei Patienten berichtet, die mit MPA IM behandelt wurden.

Flüssigkeitsretention.

Da dieses Arzneimittel ein gewisses Maß an Flüssigkeitsretention verursachen kann, müssen Zustände, die durch diesen Faktor beeinflusst werden könnten, wie Epilepsie, Migräne, Asthma oder Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, sorgfältig beobachtet werden.

Durchbruchblutungen.

Durchbruchblutungen können bei Patienten auftreten, die wegen Endometriose behandelt werden. Für die Behandlung dieser Blutung wird keine andere hormonelle Intervention empfohlen. Nichtfunktionelle Ursachen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden, und in Fällen von nicht diagnostizierten vaginalen Blutungen sind angemessene diagnostische Maßnahmen angezeigt.

Kohlenhydratstoffwechsel.

Bei einigen Patientinnen, die Gestagene einnehmen, wurde eine Abnahme der Glukosetoleranz beobachtet. Der Mechanismus dieser Abnahme ist unklar. Aus diesem Grund sollten Diabetikerinnen während der Gestagentherapie sorgfältig beobachtet werden.

ZNS-Störungen und Krämpfe.

Patientinnen, bei denen in der Vorgeschichte psychische Depressionen aufgetreten sind, sollten sorgfältig beobachtet werden, und das Arzneimittel sollte abgesetzt werden, wenn die Depression in schwerem Maße wieder auftritt.

Gewichtsveränderungen.

Frauen neigen dazu, während der Behandlung mit Depo-Provera an Gewicht zuzunehmen. Von einem anfänglichen durchschnittlichen Körpergewicht von 61,8 kg nahmen Frauen, die eine einjährige Therapie mit Depo-Provera abschlossen, durchschnittlich 2,45 kg zu. Frauen, die eine 2-jährige Therapie abschlossen, nahmen im Durchschnitt 3,68 kg zu. Frauen, die 4 Jahre lang behandelt wurden, nahmen im Durchschnitt 6,3 kg zu. Frauen, die eine 6-jährige Behandlung abschlossen, nahmen im Durchschnitt 7,5 kg zu. Zwei Prozent der Frauen schieden aus einer groß angelegten klinischen Studie wegen übermäßiger Gewichtszunahme aus.

Wiederherstellung der Fruchtbarkeit.

Depo-Provera hat eine verlängerte empfängnisverhütende Wirkung. In einer großen US-amerikanischen Studie über Frauen, die die Anwendung von Depo-Provera abbrachen, um schwanger zu werden, liegen für 61 % von ihnen Daten vor. Auf der Grundlage einer Life-Table-Analyse dieser Daten ist zu erwarten, dass 65 % der Frauen, die schwanger werden, innerhalb von 12 Monaten schwanger werden können. 83 % können innerhalb von 15 Monaten schwanger werden, und 93 % können innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Injektion schwanger werden. Die mittlere Zeitspanne für diejenigen, die schwanger werden, beträgt 10 Monate nach der letzten Injektion mit einer Spanne von 4 bis 31 Monaten und steht in keinem Zusammenhang mit der Dauer der Anwendung. Für 39 % der Patientinnen, die Depo-Provera abgesetzt haben und nicht mehr weiterbehandelt werden konnten oder ihre Meinung geändert haben, liegen keine Daten vor.

Leberfunktion.

Bestimmte endokrine und mögliche Leberfunktionstests können durch die Behandlung mit Depo-Provera beeinflusst werden. Wenn solche Tests bei einer Patientin, die Depo-Provera einnimmt, abnormal sind, wird daher empfohlen, sie nach Absetzen des Arzneimittels zu wiederholen. Wenn sich eine Gelbsucht entwickelt, sollte erwogen werden, Depo-Provera nicht erneut zu verabreichen.

Alter der Patientin.

Das Alter der Patientin stellt keinen absolut einschränkenden Faktor dar, obwohl die Behandlung mit Gestagenen den Beginn des Klimakteriums maskieren kann.

Pathologische Untersuchungen.

Der Pathologe sollte über die Gestagentherapie informiert werden, wenn relevante Proben vorgelegt werden.

IM-Verabreichung.

Bei IM-Verabreichung kann es zu einer Infiltration des Gesäßes und zur Abszessbildung kommen. Die IM-Suspension ist nicht für die subkutane Injektion vorgesehen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Allgemeines.

Aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer und der daraus resultierenden Schwierigkeit, den Zeitpunkt der Abbruchblutung nach der Injektion vorherzusagen, wird Depo-Provera nicht für die Behandlung der sekundären Amenorrhoe oder der dysfunktionalen Uterusblutung empfohlen. In diesen Fällen wird eine orale Therapie empfohlen.
MPA kann bei der Behandlung von Krebspatienten zu cushingoiden Symptomen führen.

Verwendung bei Leberfunktionsstörungen.

Es wurden keine klinischen Studien zur Auswirkung von Lebererkrankungen auf die Pharmakokinetik von MPA durchgeführt. MPA wird jedoch fast ausschließlich über den Leberstoffwechsel eliminiert und Steroidhormone können bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz schlecht metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Verwendung bei Niereninsuffizienz.

Siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Flüssigkeitsretention.

Verwendung bei älteren Menschen.

Es liegen keine Daten vor.

Pädiatrische Anwendung.

Depo-Provera ist vor der Menarche nicht indiziert. Es liegen Daten bei weiblichen Jugendlichen (12 bis 18 Jahre)15,16 vor (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien). Abgesehen von den Bedenken hinsichtlich des BMD-Verlustes dürften die Sicherheit und Wirksamkeit von Depo-Provera bei jugendlichen und erwachsenen Frauen nach der Menarche gleich sein.1

Auswirkungen auf Labortests.

Die folgenden Labortests können durch die Anwendung von Depo-Provera beeinflusst werden:
Gonadotropinspiegel.
Plasma-Progesteronspiegel.
Urin-Schwangerschaftsdiolspiegel.
Plasma-Testosteronspiegel (beim Mann).
Östrogenspiegel im Plasma (bei Frauen).
Cortisolspiegel im Plasma.
Glukosetoleranztest.
Metyrapontest: Die Verwendung von MPA bei onkologischen Indikationen kann auch eine partielle Nebenniereninsuffizienz (Abnahme der Reaktion der Hypophysen-Nebennieren-Achse) während des Metyrapontests verursachen. Daher sollte die Fähigkeit der Nebennierenrinde, auf adrenocorticotropes Hormon zu reagieren, vor der Verabreichung von Metyrapon nachgewiesen werden.
Die Konzentrationen von geschlechtshormonbindendem Globulin sind vermindert.
Gerinnungstestwerte für Prothrombin (Faktor II) und die Faktoren VII, VIII, IX und X können ansteigen.