Abstract
Das Altern führt zu einer Vielzahl von Veränderungen im kardiovaskulären System, einschließlich systolischer Hypertonie, erhöhter zentraler Gefäßsteifigkeit und erhöhtem Pulsdruck. In diesem Beitrag werden die Auswirkungen der altersbedingten erhöhten Gefäßsteifigkeit auf den systolischen Blutdruck, den Pulsdruck, den Augmentationsindex und die kardiale Arbeitsbelastung untersucht. Außerdem werden wir die Pulswellengeschwindigkeit als Methode zur Messung der Gefäßsteifigkeit beschreiben und die Auswirkungen einer erhöhten Gefäßsteifigkeit als Index für die Gefäßgesundheit und als Prädiktor für ungünstige kardiovaskuläre Folgen untersuchen. Darüber hinaus werden wir die zugrundeliegenden Mechanismen erörtern und wie diese modifiziert werden können, um die Ergebnisse zu verändern. Ein gründliches Verständnis dieser Konzepte ist von größter Bedeutung und hat therapeutische Auswirkungen auf die zunehmend ältere Bevölkerung.
1. Kennzeichen des alternden Herz-Kreislauf-Systems
Das Altern führt zu einer Vielzahl von Veränderungen im Herz-Kreislauf-System, einschließlich einer erhöhten Gefäßsteifigkeit. Tatsächlich ist der altersbedingte Anstieg des Blutdrucks hauptsächlich auf einen Anstieg des systolischen Blutdrucks bei gleichbleibendem oder leicht sinkendem diastolischen Blutdruck zurückzuführen. Dies führt zu einem Anstieg des Pulsdrucks (Differenz zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck). Die systolische Hypertonie ist so eng mit dem Alter verbunden, dass Menschen im Alter von 65 Jahren eine 90%ige Chance haben, im Laufe ihres Lebens eine Hypertonie zu entwickeln. Die isolierte systolische Hypertonie ist die häufigste Unterform des Bluthochdrucks bei Menschen mittleren Alters und älteren Menschen und steht in engem Zusammenhang mit einer erhöhten Arteriensteifigkeit und einer Drucksteigerung durch reflektierte Wellen. Andere Ursachen für einen erhöhten Pulsdruck, einschließlich schwerer Anämie, Aorteninsuffizienz, Thyreotoxikose oder arteriovenöser Shunt, sind viel seltener.
Das arterielle System hat zwei Hauptfunktionen. Zum einen fungiert es als Leitung, um sauerstoffreiches Blut und Nährstoffe zu den Organen zu bringen. Zweitens bietet es ein Polster, um die vom Herzen erzeugten Pulsationen abzufedern, so dass der kapillare Blutfluss nahezu kontinuierlich ist. Der menschliche Körper ist sehr gut an die Erfüllung dieser Funktionen angepasst. Die Zusammensetzung der Arterien, insbesondere der Media, ändert sich erheblich, wenn man sich von den proximalen (zentralen großen Arterien, z. B. Aorta und ihre Hauptäste) zu den distalen (peripheren, vorwiegend muskulösen Arterien, z. B. Brachial- oder Radialarterien) bewegt. Während die vorherrschenden faserigen Elemente in der thorakalen Aorta hauptsächlich Elastin enthalten, enthalten die weiter distal gelegenen Arterien hauptsächlich Kollagen. Dieser Unterschied ist entscheidend dafür, dass die zentralen Gefäße ihre Windkesselfunktion zur Abfederung des pulsierenden Blutflusses aufrechterhalten können. Mit zunehmendem Alter wird die Vernetzung der Elastinmoleküle gestört, was zu einer Schwächung der Elastinstruktur führt und eine Mineralisierung durch Kalzium und Phosphor begünstigt, was wiederum zu einer erhöhten Steifigkeit der Arterien führt. Der mit zunehmendem Alter steigende Pulsdruck ist ein direkter Indikator für die Steifigkeit der Arterien. Die Zunahme der Gefäßsteifigkeit hat direkte Auswirkungen auf die ventrikulär-arterielle Kopplung (Interaktion des Herzens mit dem systemischen Gefäßsystem). Der Anstieg des systolischen Blutdrucks erhöht die systolische Arbeitslast des linken Ventrikels, erhöht die endsystolische Steifigkeit des linken Ventrikels und verringert die diastolische Compliance. Dies führt zu erhöhtem Sauerstoffverbrauch, linksventrikulärer Hypertrophie und möglicherweise subendokardialer Ischämie aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen myokardialem Sauerstoffangebot und -bedarf.
2. Vaskuläre Steifigkeit: Mechanismen
Der normale junge Gefäßbaum, insbesondere die Aorta, hat die Fähigkeit, den pulsierenden ventrikulären Auswurf abzufedern und in einen fast kontinuierlichen Fluss umzuwandeln. Dieses Phänomen wird oft als Windkesselfunktion bezeichnet und setzt ein hohes Maß an Aortencompliance voraus, die als Volumenänderung in Reaktion auf eine Druckänderung definiert ist (𝐶=Δ𝑉/Δ𝑃). Die Gefäßsteifigkeit oder -elastizität ist der Kehrwert der Compliance. Dies ist zu unterscheiden von (i) dem Widerstand, der das Verhältnis zwischen mittlerem Druck und Fluss charakterisiert, und (ii) der Impedanz, die ein Maß dafür ist, wie viel Widerstand eine Struktur einer Bewegung entgegensetzt, wenn sie einer bestimmten Kraft ausgesetzt ist. In oszillierenden Systemen werden die momentanen Messungen auch von denen beeinflusst, die ihnen unmittelbar vorausgehen.
Die Elastizität eines bestimmten arteriellen Segments ist nicht konstant, sondern hängt von seinem Dehnungsdruck ab. Ein höherer Aufweitungsdruck führt zu einer verstärkten Rekrutierung von Kollagenfasern und damit zu einer Verringerung der Elastizität. Dieser Ausdehnungsdruck wird durch den mittleren arteriellen Druck bestimmt und muss bei der Messung der arteriellen Steifigkeit berücksichtigt werden. Neben dem Elastin beeinflussen auch die Masse und der Tonus der glatten Muskulatur der Arterienwand die Steifigkeit der Arterien. So moduliert das Endothel aufgrund seiner Fähigkeit, den Tonus der glatten Muskulatur zu beeinflussen, die Steifigkeit. Darüber hinaus beeinflusst auch der Gefäßdurchmesser die Steifigkeit der Gefäße. Im Allgemeinen sind kleinere Gefäße aufgrund ihres geringeren Radius relativ steifer als größere Gefäße. Ein großes Gefäß kann bei gleicher Änderung des Ausdehnungsdrucks ein größeres Volumen aufnehmen und hat daher eine größere Nachgiebigkeit. Darüber hinaus variiert die Wandzusammensetzung mit der Größe, wobei die Medien großer zentraler Gefäße hauptsächlich aus Elastin bestehen, während die peripheren Leitungsarterien relativ viel Kollagen enthalten. Mit zunehmendem Alter verändert sich diese Struktur der Arterienwand durch Risse in der elastischen Lamina, den Verlust von Muskelansätzen, die Zunahme von Kollagenfasern, lokale Entzündungen, die Infiltration von glatten Gefäßmuskelzellen und Makrophagen, Fibrose, die Ablagerung von mukoidem Material, fokale Nekrosen der glatten Muskelzellen der Media und Verkalkung. Die intima-mediale Dicke verdreifacht sich zwischen dem 20. und 90. Eine wichtige Komponente dieser altersbedingten Veränderung der Zusammensetzung ist eine Folge des Elastinbruchs, wobei Elastin zunehmend durch Kollagen ersetzt wird. Dies führt zu erheblichen altersbedingten Veränderungen in den Gefäßen: Die Steifigkeit der Arterien nimmt zu, was zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks und einer Erhöhung des Pulsdrucks führt. Außerdem führen diese Veränderungen zu einer arteriellen Dilatation, da das gewichtstragende Elastin abgebaut wird.
Die Steifigkeit wird auch durch die Anhäufung von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGE) erhöht. Diese entstehen durch irreversible nicht-enzymatische Glykation von Proteinen (z. B. Kollagen) . Vernetzungen und die Bildung von AGEs können auch Elastin betreffen, wodurch die elastische Matrix der Gefäßwand abgebaut wird. Darüber hinaus erhöhen AGE die Bildung von Sauerstoffradikalen, proinflammatorischen Zytokinen, Wachstumsfaktoren und vaskulären Adhäsionsmolekülen. Diese Mediatoren erhöhen über die Matrix-Metalloproteinase die Steifigkeit der Gefäße, erhöhen den Tonus der glatten Muskulatur, vermindern die Gefäßerweiterung und fördern atherosklerotische Plaques. In einer kürzlich von Kass et al. durchgeführten klinischen Studie hat sich gezeigt, dass der nicht-enzymatische Brecher ALT-711, der fortgeschrittene Glykationsendprodukte vernetzt, die Gesamt-Compliance der Arterien bei älteren Menschen mit Gefäßsteifigkeit verbessert und daher einen neuen therapeutischen Ansatz für diese Anomalie darstellen könnte.
Zusätzlich zu den oben genannten Veränderungen haben der Tonus der glatten Muskulatur und die endotheliale Signalübertragung einen erheblichen Einfluss auf die Gefäßsteifigkeit. Mechanische Stimulation kann den Gefäßtonus durch Zelldehnung, Veränderungen der Kalzium-Signalübertragung, oxidativen Stress und Stickstoffoxidproduktion direkt verändern. Der wichtigste Vermittler der endothelabhängigen Vasorelaxation ist Stickstoffmonoxid (NO). Es wird von der NOS (Stickstoffmonoxid-Synthetase) aus L-Arginin gewonnen. NOS-Entkopplung, d. h. die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies anstelle von NO , trägt zu altersbedingter endothelialer Dysfunktion, erhöhter Gefäßsteifigkeit, verlangsamter ventrikulärer Relaxation und Atherosklerose bei, die alle zu einer Erhöhung der PWV führen. Die Entkopplung der NOS kann verschiedene Ursachen haben, darunter eine begrenzte Verfügbarkeit von Substraten (Arginin) oder Cofaktoren (Tetrahydrobiopterin) sowie eine kürzlich identifizierte posttranslationale Modifikation durch das Enzym Glutathionylierung (oxidiertes Glutathion). Zusätzlich zu seinen vasoaktiven Effekten moduliert NO die Aktivität des matrixvernetzenden Enzyms Transglutaminase (TG) über S-Nitrosylierung, was ebenfalls zu einer Zunahme der Arterienversteifung führt. Andere Mechanismen, die anerkanntermaßen zur Entwicklung einer erhöhten Gefäßsteifigkeit im Alter beitragen, umfassen eine Abnahme der NOS-Expression, eine Zunahme der Xanthinoxidase-Aktivität und eine Zunahme reaktiver Sauerstoffspezies, während die Versteifung selbst zu einer Abnahme der NOS-Aktivität führen kann.
3. Messungen der Gefäßsteifigkeit
Die Wellenform des arteriellen Drucks setzt sich aus zwei Wellenformen zusammen, nämlich einer vorwärts gerichteten Druckwelle, die durch die Kontraktion der Herzkammern und den Ausstoß von Blut in die Aorta entsteht, und einer rückwärts gerichteten Welle, die durch Reflexionen an Gefäßverzweigungen und an Punkten mit Impedanzfehlanpassung (Verzweigungspunkte, abrupte Änderungen des Gefäßdurchmessers und Arteriolen mit hohem Widerstand; Abbildung 1) erzeugt wird. Die Geschwindigkeit, mit der sich diese Welle entlang der Arterie ausbreitet, wird als Pulswellengeschwindigkeit (PWV) bezeichnet. In jungen Gefäßbetten trifft die reflektierte Welle während der Diastole wieder an der Aortenwurzel ein. Eine erhöhte Steifigkeit der Arterien, wie sie z. B. beim Altern auftritt, führt zu einem Anstieg der PWV, und die reflektierte Welle gelangt während des systolischen Auswurfs zurück in den zentralen Kreislauf. Dadurch wird die vorwärts gerichtete Welle verstärkt, was zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks und einer Erhöhung des Pulsdrucks führt. Diese Verstärkung kann durch die Messung des Augmentationsindexes mit Hilfe der Applanationstonometrie quantifiziert werden. Die augmentierte Komponente wird durch die Differenz zwischen dem ersten und zweiten systolischen Peak dargestellt, und der Augmentationsindex ist definiert als das Verhältnis dieser Komponente zum Pulsdruck (Abbildung 2). Daher stellt der Augmentationsindex ein komplexes Maß für die Wellenreflexion dar und berücksichtigt die arterielle Steifigkeit, ist aber an sich kein Maß für die Steifigkeit. Ein weiterer Index für die Gefäßsteifigkeit ist die Pulsdruckverstärkung, die als Verhältnis der Amplitude des proximalen Pulsdrucks und des distalen Pulsdrucks quantifiziert werden kann. Es sei darauf hingewiesen, dass Mitchell et al. in jüngster Zeit die dominierende Rolle der reflektierten Druckwelle in Frage gestellt haben. Sie untersuchten eine unselektierte, gemeindebasierte Population und vermuteten, dass der Anstieg des Pulsdrucks im späten Lebensalter in erster Linie auf eine Zunahme der Amplitude der vorwärts gerichteten Druckwelle zurückzuführen ist und dass die Wellenreflexion nur eine geringe Rolle spielt. Unabhängig davon, welcher Faktor am meisten dazu beiträgt, wird das Altern mit systolischer Hypertonie, erhöhtem Pulsdruck und erhöhter ventrikulärer Belastung in Verbindung gebracht. Der Augmentationsindex, die Pulsdruckverstärkung und insbesondere die PWV werden zunehmend als Marker für kardiovaskuläre Erkrankungen verwendet. Die PWV steigt mit der Steifigkeit und wird durch die Moens-Korteweg-Gleichung definiert: PWV = √(𝐸ℎ/2𝑝𝑅), wobei 𝐸 der Elastizitätsmodul der Arterienwand, ℎ die Wanddicke, 𝑅 der Arterienradius und 𝑝 die Blutdichte ist. Trotz dieser recht komplexen Formel ist die Messung der PWV relativ einfach. Die arterielle Pulswelle wird sowohl an der proximalen (z. B. Carotis communis) als auch an der distalen Arterie (z. B. Femoralis oder Brachialis) aufgezeichnet. Die Zeitverzögerung zwischen dem Eintreffen der Pulswelle wird entweder durch gleichzeitige Messung oder durch Gating auf den Scheitelpunkt der R-Welle des EKGs ermittelt. Der Abstand wird über die Körperoberfläche gemessen und die PWV wird als Abstand/Zeit (m/s) berechnet. Die Messung der Entfernung zwischen den beiden Punkten ist nur eine Schätzung der tatsächlichen Entfernung aufgrund des individuellen Körperhabitus. Die arterielle Pulswelle kann mit drucksensitiven Wandlern, Doppler-Ultraschall oder Applanationstonometrie ermittelt werden. Eine weitere nichtinvasive, aber komplexere Option ist die Messung der PWV mittels MRT. Dies hat den Vorteil, dass der genaue Weg der Druckwelle bestimmt werden kann, ist aber zeitaufwändig, klinisch unpraktisch und sehr kostspielig.
Diese Abbildung veranschaulicht die Zusammensetzung der arteriellen Druckwellenform aus einer Kombination einer vorwärts gerichteten Druckwelle, die durch eine ventrikuläre Kontraktion entsteht, und einer reflektierten Welle. MAP: mittlerer arterieller Druck; SBP: systolischer Blutdruck (siehe ).
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Schematische Darstellung der Pulsdruckverstärkung. Dargestellt sind Druckverläufe aus der Arteria brachialis und der zentralen Aorta eines jungen Menschen mit einem sehr nachgiebigen Gefäßbaum (links) und eines alten Menschen mit steifen Gefäßen (rechts). Trotz ähnlicher brachialer Blutdrücke variieren die zentralen Blutdrücke erheblich. Bei jungen Menschen markiert 𝑃1 (das mit dem systolischen Blutdruck übereinstimmt) die nach außen wandernde Blutdruckwelle, während 𝑃2 das Eintreffen der reflektierten Druckwelle in der Diastole darstellt, wodurch der diastolische Blutdruck und die Koronarfüllung erhöht werden. Die Augmentation des Pulsdrucks in alten, steifen Gefäßen führt zu einem signifikanten Anstieg von 𝑃2 im Vergleich zu 𝑃1, da die Wellenreflexion früher und schneller erfolgt, was zu einer Erhöhung des systolischen Blutdrucks führt. Der Augmentationsindex wird als Differenz zwischen der zweiten (𝑃2) und der ersten (𝑃1) systolischen Spitze (Delta 𝑃) in Prozent des Pulsdrucks berechnet (siehe ).
Die zentrale Gefäßsteifigkeit kann nichtinvasiv durch Messung der Pulswellengeschwindigkeit, Bewertung der Druckwellenformen oder Messung des Pulsdrucks bewertet werden. Bei der Verwendung des Pulsdrucks als Index der zentralen Steifigkeit ist Vorsicht geboten. In peripheren Arterien liegen die Reflexionsstellen näher beieinander, was zu einer stärkeren Verstärkung der Druckwelle in peripheren Arterien führt. Daher ist bei jungen Menschen mit gesunden Gefäßeigenschaften der periphere Pulsdruck normalerweise höher. Bei älteren Menschen, einschließlich Patienten mit Bluthochdruck oder Diabetes, steigt der zentrale Pulsdruck aufgrund der veränderten Steifigkeitseigenschaften an, und der zentrale Pulsdruck kann sich dem peripheren Pulsdruck annähern und ihm sogar gleichkommen.
4. Messungen der Gefäßsteifigkeit als prognostischer Indikator
Viele große epidemiologische Studien, darunter eine der Framingham-Kohorten mit 2.232 Patienten, haben die Rolle des systolischen Blutdrucks und der Pulswellengeschwindigkeit als Prädiktor für negative kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen. Weitere Studien haben gezeigt, dass der brachiale Pulsdruck ein starker und unabhängiger Prädiktor für kongestive Herzinsuffizienz und Schlaganfall bei Bluthochdruckpatienten und in der Allgemeinbevölkerung ist. In der ABC-Studie mit 2.488 älteren Teilnehmern war eine höhere PWV mit einer höheren kardiovaskulären Mortalität, kongestiver Herzinsuffizienz und Schlaganfall verbunden, nachdem Alter, Geschlecht, Rasse, systolischer Blutdruck, bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen und andere anerkannte kardiovaskuläre Risikofaktoren berücksichtigt worden waren. Ähnliche Ergebnisse lieferte die Rotterdam-Studie mit 2.835 gesunden Probanden, die zeigte, dass die aortale Pulswellengeschwindigkeit ein unabhängiger Prädiktor für koronare Herzkrankheiten und Schlaganfälle ist. Die Monica-Studie mit 1 678 Teilnehmern im Alter von 40 bis 70 Jahren und einer 10-jährigen Nachbeobachtungszeit zeigte, dass eine erhöhte aortale Pulswellengeschwindigkeit eine Reihe von kardiovaskulären Ereignissen vorhersagt. Dies wurde vor kurzem von Wang et al. in einer Studie mit 1 980 ambulanten Patienten (Durchschnittsalter 50±13 Jahre) und einer 10-jährigen Nachbeobachtungszeit bestätigt, die zeigte, dass die Pulswellengeschwindigkeit signifikant mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität assoziiert war, unabhängig von früheren kardiovaskulären Erkrankungen. Ähnliche Ergebnisse wurden in der Strong Heart Study mit 3.520 Personen erzielt, die zeigte, dass der nichtinvasiv ermittelte zentrale Pulsdruck ein besserer Prädiktor für Gefäßhypertrophie, Atherosklerose und kardiovaskuläre Ereignisse ist als der brachiale Blutdruck. Die ASCOT-Studie mit 259 Teilnehmern bestätigte diese Ergebnisse, ebenso wie eine Studie von Safar et al. mit 180 Patienten, die zeigte, dass die Pulsdruckverstärkung ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität ist. Schließlich, und das ist von entscheidender Bedeutung, zeigte die Dublin Outcome Study mit 11 291 Personen, die Teilnehmer mittleren Alters ohne Bluthochdruck umfasste, eindeutig, dass ein arterieller Steifigkeitsindex und der Pulsdruck unabhängige Prädiktoren für die kardiale Mortalität und den Schlaganfall sind. Dies wurde durch eine noch größere Studie in Paris noch verstärkt, an der 125 151 Patienten mittleren Alters über 12 Jahre ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen teilnahmen, die sich einer regelmäßigen Gesundheitsuntersuchung unterzogen. Die Autoren zeigten, dass der brachiale Pulsdruck, der berechnete Karotispulsdruck und die karotidal-brachiale Pulsdruckverstärkung alle die kardiovaskuläre Sterblichkeit vorhersagen, wobei die karotidal-brachiale Pulsdruckverstärkung der stärkste Prädiktor ist.
Der Pulsdruck ist nicht nur ein Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse in der Allgemeinbevölkerung, sondern steht auch in signifikantem Zusammenhang mit Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen nach koronarer Bypassoperation. In dieser internationalen, prospektiven, multizentrischen klinischen Studie, an der 4801 Patienten teilnahmen, war jeder Anstieg des perioperativen Pulsdrucks um 20 mmHg über 40 mmHg mit einem signifikanten Anstieg der Rate an Nierenfunktionsstörungen oder Nierenversagen verbunden. Außerdem hat sich gezeigt, dass ein erhöhter Pulsdruck ein Prädiktor für einen Schlaganfall nach einer Herzoperation ist. In jüngerer Zeit hat sich der Pulsdruck auch als unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Todesfälle in einer ähnlichen Kohorte nach koronarer Bypass-Operation erwiesen.
Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Meta-Analyse von Vlachopoulos et al. wertete 17 Längsschnittstudien aus, die die Auswirkungen der aortalen PWV bei insgesamt 15.877 Patienten über einen Zeitraum von durchschnittlich fast 8 Jahren untersuchten. Sie zeigten, dass die gepoolten relativen Risiken vom ersten bis zum dritten Tertil stufenweise ansteigen. Außerdem unterteilten sie ihre Analysen in drei Kategorien: (a) hohe versus niedrige aortale PWV, (b) Anstieg der aortalen PWV um 1 m/s und (c) Anstieg der aortalen PWV um 1 Standardabweichung, die alle zeigen, dass es bei Hochrisikopersonen (Personen mit koronarer Herzkrankheit, Nierenerkrankung, Bluthochdruck oder Diabetes) und Niedrigrisikopersonen (Allgemeinbevölkerung) zu einem Anstieg der gesamten kardiovaskulären Ereignisse, der kardiovaskulären Mortalität und der Gesamtmortalität kommt (Abbildung 3). Sie kommen daher zu dem Schluss, dass die Pulswellengeschwindigkeit ein sehr starker Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse und die Gesamtmortalität ist, und befürworten die Einführung der aortalen Pulswellengeschwindigkeit in die klinische Praxis. Auf diese Studie folgte eine Initiative zur Bestimmung und Festlegung von Referenzwerten für die Pulswellengeschwindigkeit bei gesunden Personen, die nun zur Identifizierung von Personen mit erhöhtem Risiko in einer bestimmten Altersgruppe verwendet werden können.
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Diese Abbildung zeigt gepoolte RR und 95% CI für die aortale PWV und die gesamten CV-Ereignisse (a), CV-Mortalität (b) und Gesamtmortalität (c), je nach Ausgangsrisiko und Krankheitszustand. Die Daten werden für hohe versus niedrige aortale Pulswellengeschwindigkeit (PWV) (linke Spalte), Anstieg der aortalen PWV um 1 m/s (mittlere Spalte) und Anstieg der aortalen PWV um 1 SD (rechte Spalte) angegeben (siehe ).
5. Gefäßsteifigkeit und Behandlungs-/Managementstrategien
Der zentrale Pulsdruck ist ein starker Prädiktor für ungünstige kardiovaskuläre Folgen. In der CAFE-Studie, an der 2.199 Patienten in fünf Zentren teilnahmen, wurden zwei verschiedene Blutdruckregime untersucht. Eine Kombination aus Amlodipin und einem ACE-Hemmer war bei der Senkung des zentralen Drucks einer Kombination aus Atenolol und einem Thiaziddiuretikum überlegen. Dies gilt trotz der Tatsache, dass beide Medikamente den brachialen Blutdruck in gleichem Maße senkten. Außerdem waren die langfristigen kardiovaskulären Ergebnisse in der Gruppe, die mit einer Kombination aus Amlodipin und einem ACE-Hemmer behandelt wurde, besser. Die Autoren vermuteten, dass Unterschiede im zentralen Aortendruck ein möglicher Mechanismus sein könnten, der den unterschiedlichen klinischen Ergebnissen der verschiedenen Blutdruckbehandlungen zugrunde liegt. Nachfolgende Analysen zeigten, dass der Hauptgrund für die scheinbar fehlende Wirkung von Betablockern plus einem Diuretikum auf den zentralen Druck darin lag, dass Betablocker die Herzfrequenz stärker senkten als Amlodipin plus ACE-Hemmer. Dies führt zu einem höheren Augmentationsindex und damit zu höheren zentralen Aortendrücken. Hierfür gibt es zwei Gründe: (i) eine Verringerung der Herzfrequenz führt zu einer Erhöhung des Schlagvolumens, um das Herzzeitvolumen aufrechtzuerhalten, das, wenn es in eine steife Aorta ausgestoßen wird, zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks führt, (ii) eine niedrigere Herzfrequenz verlängert die Dauer des Herzzyklus, wodurch sich die Zeit bis zum Höhepunkt der ausgehenden Pulswelle verzögert und die reflektierte Welle in der späten Systole zurückkehrt, was ebenfalls zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks führt. Nachdem die Forscher die Herzfrequenz bereinigt hatten, waren die Unterschiede im zentralen systolischen Druck und im Pulsdruck zwischen den Behandlungsarmen nicht mehr signifikant, und die Unterschiede in den Indizes der zentralen Blutdruckerhöhung waren minimal.
Die Forschung auf dem Gebiet der Gefäßsteifigkeit ist durch den Wunsch motiviert, die zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen und zu erforschen und so die Steifigkeit und die daraus resultierenden kardiovaskulären Folgen zu beeinflussen. Viele Maßnahmen, die eine Änderung des Lebensstils und der Ernährung beinhalten, z. B. Raucherentwöhnung, Verwendung von ungesättigten Fettsäuren, Isoflavonen (reichlich in Sojabohnen enthalten), reduzierte Salzaufnahme, regelmäßige kardiovaskuläre Bewegung und mäßiger Alkoholkonsum, wurden mit einer Verringerung der Gefäßsteifigkeit in Verbindung gebracht. Andere Strategien umfassen pharmakologische Interventionen wie Kalziumkanalblocker, Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker, Nitrate, Phosphodiesterase-5-Hemmer und Statine. Obwohl alle diese Therapien den Blutdruck senken, ist ihre Wirkung auf die arterielle Steifigkeit nur bescheiden. Eine Teilstudie der REASON-Studie von de Luca et al. an 146 Probanden zeigte, dass eine Kombination aus ACE-Hemmer und einem nicht-thiaziden Sulfonamid die linksventrikuläre Masse sowie den zentralen und brachialen Blutdruck stärker senkte als eine Atenolol-Therapie. Ähnliche Ergebnisse erbrachte eine Studie von Morgan et al. an 32 älteren Patienten; sie zeigte, dass der Druckanstieg unter Betablockern größer war als unter Placebo, während der Druckanstieg unter ACE-Hemmern, Kalziumkanalblockern oder Diuretika im Vergleich zu Placebo deutlich geringer war. Die niedrigsten zentralen Aortendrücke wurden mit Kalziumblockern und Diuretika erreicht. In einer kleinen Studie von Hayashi et al. an 24 normotensiven älteren Probanden wurde durch die Verabreichung eines ACE-Hemmers die altersbedingte Zunahme der Steifigkeit der Halsschlagader gemildert. Nitrate hingegen hatten keinen Einfluss auf die Aortensteifigkeit, obwohl sie den Pulsdruck durch selektive Venenerweiterung und Abschwächung der peripheren Wellenreflexion senkten. Phosphodiesterase-5-Hemmer wie Sildenafil wirken ähnlich wie Nitrate und verringern ebenfalls die Wellenreflexion und senken den Pulsdruck, allerdings ohne die Nebenwirkungen der Nitrate. Die Steifigkeit der Arterien könnte möglicherweise durch die Hemmung des HMG-Co-A-Enzyms durch Statine verbessert werden, obwohl diese Wirkung zumindest teilweise auf eine Senkung des LDL-Cholesterins und die NOS-Aktivierung zurückzuführen ist. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, die 471 Teilnehmer umfasste, konnte jedoch nicht nachweisen, dass Statine eine Verringerung der arteriellen Steifigkeit bewirken. Die Autoren empfahlen, prospektive, randomisierte klinische Studien durchzuführen, um zu solideren Schlussfolgerungen zu gelangen.
6. Schlussfolgerungen
Das Altern führt zu einer Vielzahl von Veränderungen im kardiovaskulären System und ist ein starker Prädiktor für nachteilige kardiovaskuläre Ereignisse. Ein Kennzeichen dieses Prozesses ist eine erhöhte zentrale Gefäßsteifigkeit, die zu einer früheren Rückkehr der reflektierten Pulswelle führt, die sich zur Vorwärtswelle hinzugesellt und folglich den zentralen systolischen Blutdruck erhöht, den Pulsdruck verbreitert, die kardialen Belastungsbedingungen erhöht und die Perfusion lebenswichtiger Organe beeinträchtigt. Obwohl der systolische Blutdruck und der Pulsdruck Surrogate für diesen Prozess sind, kann die vaskuläre Steifigkeit mit Hilfe der Pulswellengeschwindigkeit (Karotis-Femoralis) genauer gemessen werden.
Die vaskuläre Steifigkeit, ein Index der vaskulären Gesundheit, hat nachweislich einen zusätzlichen unabhängigen prädiktiven Wert für negative kardiovaskuläre Ergebnisse. Die Gefäßsteifigkeit ist potenziell modifizierbar, wenn wir die spezifischen zugrunde liegenden Mechanismen verstehen. Wichtig ist, dass das Verständnis dieser Konzepte auch ohne gezielte Therapien prognostische Auswirkungen hat, ein Konzept, das in der Kardiologie bereits etabliert ist und sich im Bereich der perioperativen Medizin entwickelt.
Finanzierung
D. E. Berkowitz und D. Nyhan erhielten Mittel vom NIH R01 105296.
Danksagung
Die Autoren danken allen Mitgliedern des Shoukas-Berkowitz-Labors für ihre Unterstützung bei diesem Projekt und Mary Ann Anderson für ihre Hilfe im Sekretariat.