Abstract

Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob zuvor oligo- oder amenorrhoische Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) mit zunehmendem Alter regelmäßige Menstruationszyklen bekommen. Frauen, die aufgrund der Kombination von Oligo- oder Amenorrhoe und einer erhöhten LH-Konzentration als PCOS-Patientinnen registriert waren, wurden schriftlich zur Teilnahme an einem telefonischen Fragebogen eingeladen. In diesem Fragebogen fragten wir nach dem vorherrschenden Zyklusmuster, das wir in regelmäßige Zyklen (anhaltend kürzer als 6 Wochen) oder unregelmäßige Zyklen (länger als 6 Wochen) einteilten. Wir befragten 346 Patientinnen im Alter von 30 Jahren und älter und schlossen 141 von der Analyse aus, hauptsächlich wegen der Verwendung oraler Verhütungsmittel. Bei den verbleibenden 205 Patientinnen zeigte sich ein hochsignifikanter linearer Trend (P < 0,001) zu einer kürzeren Zykluslänge mit zunehmendem Alter. Die logistische Regressionsanalyse für Body-Mass-Index, Gewichtsverlust, Hirsutismus, frühere Behandlung mit Clomiphencitrat oder Gonadotropinen, frühere Schwangerschaft, ethnische Herkunft und Rauchen zeigte keinen Einfluss auf die Wirkung des Alters auf die Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Entwicklung eines neuen Gleichgewichts im polyzystischen Ovar, das allein durch den Follikelverlust im Rahmen des Alterungsprozesses der Eierstöcke verursacht wird, das Auftreten regelmäßiger Zyklen bei älteren Patientinnen mit PCOS erklären kann.

Einleitung

Die Kombination von Amenorrhoe und beidseitig vergrößerten zystischen Ovarien wurde erstmals 1935 beschrieben (Stein und Leventhal, 1935). Eine Keilresektion der Ovarien bei einer Serie von sieben Patientinnen zeigte in jedem Keil 20-100 Follikelzysten von 1-15 mm. Bei der histologischen Untersuchung von Querschnitten der Eierstöcke in voller Dicke von polyzystischen Eierstöcken im Vergleich zu Kontrollpersonen wurde festgestellt, dass polyzystische Eierstöcke die doppelte Anzahl von Antralfollikeln, eine verdickte Tunica und ein vergrößertes Stroma aufweisen (Hughesdon, 1982). Das Vorhandensein einer vergrößerten Follikelkohorte bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS) wurde bei einer In-vitro-Fertilisationsbehandlung (IVF) bestätigt (Van der Meer et al., 1998). PCOS-Patientinnen entwickelten eine signifikant höhere Anzahl stimulierter Follikel als regelmäßig zyklierende Kontrollpatientinnen.

Die Behandlung vergrößerter polyzystischer Ovarien durch Keilresektion kann bei PCOS-Patientinnen zu regelmäßigen Menstruationszyklen führen (Stein und Leventhal, 1935; Goldzieher et al., 1962; Buttram und Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al., 1992a). Diese Beobachtungen veranlassten uns zu der Annahme, dass die vergrößerte Antralfollikelkohorte ein ätiologischer Faktor bei PCOS ist und dass eine Verkleinerung der Kohorte zur Wiederherstellung des funktionellen Gleichgewichts für regelmäßige Ovulationszyklen im PCO-Ovar führt.

Die Alterung der Eierstöcke ist bekanntlich ein Prozess des Follikelverlustes, der bereits vor der Geburt beginnt. Faddy et al. (1992) konstruierten ein mathematisches Modell des Follikelschwunds mit dem Alter auf der Grundlage gepoolter Daten aus verschiedenen Studien über die Follikelanzahl in den Eierstöcken von Frauen unterschiedlichen Alters (Faddy et al., 1992). Es scheint einen allmählichen Verlust von Follikeln im Laufe der Jahre zu geben, und ab ~37 Jahren kommt es zu einem beschleunigten Rückgang der verbleibenden Follikel. Ein weiterer Nachweis für eine reduzierte Follikelkohorte bei alternden Frauen wurde von Friedrich et al. (1975) erbracht. Er punktierte während einer gynäkologischen Operation bei 65 Frauen alle sichtbaren Tertiärfollikel von 2-20 mm und fand bei Frauen im Alter von bis zu 40 Jahren durchschnittlich sechs Eizellen, bei älteren Frauen (41-53 Jahre) dagegen nur drei Eizellen (Friedrich et al., 1975).

Ziel unserer Studie war es, zu untersuchen, ob eine altersbedingte Reduktion der Antralfollikelkohorte, wie sie durch das Modell des Follikelschwundes beschrieben wird, auch bei PCOS-Patientinnen zu regelmäßigen Menstruationszyklen führt.

Materialien und Methoden

Diese Studie ist Teil einer größeren Nachfolgestudie einer Kohorte alternder PCOS-Patientinnen, der APOS-Studie. Sie wurde nach den Richtlinien der Deklaration von Helsinki von 1975 (revidierte Fassung 1983) durchgeführt und von der Ethikkommission für Forschung am Menschen des Freien Universitätsklinikums genehmigt.

Patientinnen und Studiendesign

Retrospektiv haben wir alle Patientinnen, die in der Ambulanz der Abteilung für Reproduktionsendokrinologie und Fertilität des Freien Universitätskrankenhauses in Amsterdam als PCOS-Patientinnen registriert waren, aufgespürt, indem wir ihre Krankenakten auf die Kombination von Oligo- oder Amenorrhoe und einer erhöhten Konzentration des luteinisierenden Hormons (LH) bei normaler Konzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) untersucht haben.

Die aktuellen Adressen der Patientinnen wurden durch eine Suche in einem computergestützten Telefonbuch oder durch Einsichtnahme in die Unterlagen der Einwohnermeldeämter ermittelt. Wir luden die Patientinnen per Brief zur Teilnahme an unserer Studie ein, ohne die Hypothese zu erwähnen, dass die Menstruation mit zunehmendem Alter regelmäßiger wird. Wenn die Patientin einwilligte, führte einer der Autoren (T.J.M.K.) ein strukturiertes Interview per Telefon durch. Wurde auf das erste Schreiben keine Antwort erhalten, wurde ein zweites Mailing verschickt.

Daten aus den Krankenakten

Wir überprüften die Krankenakten auf folgende Punkte: Datum des ersten und letzten Besuchs, Oligo- oder Amenorrhoe und eine erhöhte LH-Konzentration, Hirsutismus, Akne, Body-Mass-Index (BMI), Konzentrationen von FSH, Prolaktin, Androstendion, Testosteron und Östradiol, Behandlung mit Clomifencitrat oder Gonadotropinen zur Ovulationsinduktion.

Daten aus dem Fragebogen

Wir unterteilten den Fragebogen in mehrere Fragekategorien, wie in Tabelle I dargestellt.

Im Hinblick auf die in diesem Bericht untersuchte Hypothese legten wir den Schwerpunkt auf das Menstruationszyklusmuster. Wir baten die Patientin, ihr vorherrschendes Zyklusmuster zu beschreiben und kategorisierten das Muster mit einer Punktzahl von 1 bis 10, wie in Tabelle II dargestellt.

Weiterhin fragten wir die Patientin, ob sie selbst der Meinung sei, dass sich ihr Menstruationszyklus im Laufe der Jahre verändert habe. Wenn ja, musste sie zwischen einem kürzeren oder längeren Zyklus wählen und angeben, ob eines der folgenden Ereignisse zu dieser Veränderung geführt hatte: Entbindung, Gewichtsverlust oder Stress.

Assays

Die kommerziellen Assays zur Bestimmung von LH und FSH wurden 1988 von polyklonalen Radioimmunoassays (Amerlex, Amersham, UK) auf monoklonale Radioimmunoassays (MAIA, Serono) umgestellt. Unser endokrines Labor hat die verschiedenen Assays bei PCOS-Patientinnen getestet und mit Hilfe von linearen Regressionslinien neue Schwellenwerte für erhöhte LH- und FSH-Konzentrationen gefunden. Der obere Grenzwert für LH änderte sich von 12 IU/l auf 6,5 IU/l, der für FSH von 12 IU/l auf 10 IU/l. Später wurden die MAIA-Tests durch immunometrische Amersham-Tests für LH und FSH ersetzt, die jedoch nicht zu anderen Grenzwerten führten.

Datenanalyse

Wir befragten und bewerteten alle Patientinnen ab 30 Jahren und analysierten das tatsächliche Menstruationszyklusmuster zum Zeitpunkt des Interviews für jede Patientin. Die Antwortwerte wurden entsprechend dem Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Befragung in eine der folgenden Gruppen eingeteilt: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 und 51-55 Jahre. Für die Analyse wurden die Fälle mit Antwortwerten von 1 bis 5 in eine regelmäßige Gruppe (Wert 1) und eine unregelmäßige Gruppe (Wert 2-5) unterteilt. Die Regelmäßigkeit des Zyklus wurde mit Hilfe eines χ2-Tests auf einen linearen Trend mit den Altersgruppen in Beziehung gesetzt. Um zu prüfen, ob die Beziehung zwischen Alter und Regelmäßigkeit des Zyklus durch eine der folgenden Variablen beeinträchtigt werden könnte: BMI, Gewichtsverlust, Hirsutismus, ethnische Herkunft, Rauchen, frühere Behandlung mit Clomiphencitrat oder Gonadotropinen, frühere Schwangerschaft und die Wechselwirkung dieser Variablen mit dem Alter, führten wir eine logistische Regressionsanalyse in Vorwärtsschritten durch. Bei allen Tests lag das Signifikanzniveau bei 0,05.

Ergebnisse

Antwort

Wir haben 556 PCOS-Patientinnen aus den Krankenakten herausgesucht. Bei 50 Patienten konnte keine aktuelle Adresse ermittelt werden. Eine Einladung zur Teilnahme und eine Einverständniserklärung wurden an 506 Patientinnen verschickt. Einhundertzwei (20 %) haben nicht geantwortet. Von den 404 (80 %), die geantwortet haben, stimmten 369 (73 %) der Teilnahme zu und 35 (7 %) lehnten sie ab. Von diesen 369 waren 21 entweder telefonisch nicht erreichbar oder erfüllten offenbar doch nicht die Diagnosekriterien für PCOS, und zwei Patientinnen waren jünger als 30 Jahre. Schließlich befragten wir 346 PCOS-Patientinnen im Alter von 30 Jahren und älter.

Patientinnen

Der erste Besuch lag im Durchschnitt 12 Jahre vor der Befragung (Bereich: 1,7-31,6). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug zu diesem Zeitpunkt 26,7 Jahre (Spanne: 14,9-41,3). Bei der Befragung lag das Durchschnittsalter bei 38,7 Jahren (Spanne: 30,3-55,7). Keine der Patientinnen war in der Vergangenheit keilreseziert worden.

Zyklusmuster

Von den 346 Patientinnen nahmen 121 Patientinnen (35 %) orale Kontrazeptiva (OC), 10 (3 %) nahmen Hormone zur Unfruchtbarkeitsbehandlung, sieben (2 %) hatten in der Vergangenheit eine Hysterektomie, eine hatte die Menopause erreicht und zwei hatten keinen Zyklus, weil sie stillten. Diese Frauen (141) haben wir von der Analyse ausgeschlossen. Von den verbleibenden 205 Patientinnen hatten 123 (60 %) einen Menstruationszyklus von weniger als 6 Wochen (Score 1) und 82 Patientinnen hatten einen Score zwischen 2 und 5. Die Analyse zeigte eine starke umgekehrte Korrelation zwischen Alter und Zykluslänge (P < 0,001). Der Anteil der Frauen mit regelmäßigen Menstruationszyklen nahm in den verschiedenen Altersgruppen zu, von 40,6 % in der Gruppe der 30- bis 35-Jährigen bis zu 100 % in der ältesten Gruppe der 51- bis 55-Jährigen (Abbildung 1).

Der mittlere BMI in der regelmäßig menstruierenden Gruppe (24,2) war signifikant niedriger als der Mittelwert der unregelmäßigen Gruppe (27,9) (Mann-Whitney-Test; P < 0,001). Die logistische Regressionsanalyse zeigte jedoch keine Wechselwirkung zwischen dem BMI und der Auswirkung des Alters auf die Regelmäßigkeit des Zyklus, was darauf hindeutet, dass die Beziehung zwischen Alter und Regelmäßigkeit des Zyklus nicht durch den BMI beeinflusst wurde. Durch den Vergleich des aktuellen BMI mit dem historischen BMI konnte für 191 Patienten der Gewichtsverlust über die Jahre berechnet werden. Wir teilten die Patienten in zwei Gruppen ein: die Gruppe mit konstantem Gewicht oder Gewichtszunahme, Gruppe A (n = 132), und die Gruppe mit Gewichtsverlust, Gruppe B (n = 59). In Gruppe A hatten 58 % (77/132) regelmäßige Zyklen, in Gruppe B waren es 61 % (36/59), was keinen signifikanten Unterschied darstellt (χ2: P = 0,73). Für diese Analyse haben wir eine Altersgruppe über 41 Jahre gebildet (wegen der geringen Anzahl von Patientinnen in den drei älteren Altersgruppen), um eine höhere statistische Aussagekraft zu erhalten. Die χ2-Tests für einen linearen Trend für kürzere Menstruationszyklen mit zunehmendem Alter waren in beiden BMI-Gruppen ähnlich, wie in Abbildung 2 dargestellt. In einer logistischen Regressionsanalyse hatte der Gewichtsverlust keinen Einfluss auf die Auswirkung des Alters auf die Regelmäßigkeit des Zyklus.

In der Gesamtgruppe von 205 Patienten war Hirsutismus in der unregelmäßig (62,2%) als in der regelmäßig menstruierenden Gruppe (48.

Eine vorangegangene Behandlung mit Clomiphencitrat oder mit Gonadotropinen zur Auslösung des Eisprungs unterschied sich nicht zwischen der regelmäßig und der unregelmäßig menstruierenden Gruppe (Clomiphencitrat: P = 0,45, Gonadotropine: P = 0,84). Eine Schwangerschaft (einschließlich Fehlgeburten und Eileiterschwangerschaften) trat bei 87,8 % der regelmäßig menstruierenden Gruppe und bei 84,1 % der unregelmäßig menstruierenden Gruppe auf (P = 0,46). Ethnische Herkunft oder Rauchgewohnheiten (tatsächliches Rauchen oder Raucherjahre) zeigten keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Bei der Durchführung einer logistischen Regressionsanalyse für Hirsutismus, frühere Behandlung mit Clomifencitrat, frühere Behandlung mit Gonadotropinen, frühere Schwangerschaft, ethnische Herkunft, Rauchen oder die Wechselwirkungen dieser Variablen mit dem Alter hatte keine der Variablen einen Einfluss auf die Wirkung des Alters auf die Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus. In einer logistischen Schritt-für-Schritt-Regression mit allen Variablen war das Alter die erste und signifikanteste Variable, nach der nur noch der BMI eine gewisse Signifikanz aufwies.

Veränderung des Menstruationszyklusmusters je nach Patientin

Von den 205 Patientinnen antworteten 144, dass sich ihr Menstruationszyklusmuster veränderte, 137 (95 %) fanden es kürzer und sieben (5 %) länger. Die übrigen Patientinnen (n = 19) konnten keine Veränderung feststellen. Fünfzig Patientinnen gaben an, dass sich das Zyklusmuster nach einer Entbindung änderte, zwei nach einer Gewichtsabnahme, zwei erwähnten Stress und 90 Patientinnen erkannten kein Ereignis, nach dem sich das Zyklusmuster änderte.

Diskussion

Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass Frauen mit PCOS mit zunehmendem Alter regelmäßige Menstruationszyklen bekommen. Dieser offensichtliche Effekt des Alterns auf die Zykluslänge bleibt auch nach Korrektur für mögliche Störfaktoren wie BMI, Gewichtsverlust oder Hirsutismus signifikant. Es ist bekannt, dass eine Gewichtsabnahme zu regelmäßigen Menstruationszyklen und spontanen Schwangerschaften führen kann, und zwar durch ein günstigeres ovarielles Umfeld für das Follikelwachstum aufgrund einer niedrigeren Konzentration von Insulin und insulinähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). In unserer Studie zeigten jedoch Gewichtsverlierer die gleiche Tendenz, regelmäßige Zyklen zu gewinnen, wie Gewichtszunehmer. Der Effekt des Älterwerdens scheint einem Effekt des BMI oder der Gewichtsabnahme überlegen zu sein.

In mehreren Studien wurde über die Wirksamkeit der Keilresektion bei der Erlangung regelmäßiger Zyklen bei PCOS-Patientinnen berichtet. In einer weltweiten Übersichtsarbeit über 1079 keilresezierte PCOS-Patientinnen wurde von einer weitgehenden Normalisierung regelmäßiger Zyklen bei 6-95 % und von Schwangerschaften bei 13-89 % berichtet (Goldzieher, 1981) (Originalstudie: Goldzieher und Green, 1962). In einer anderen Studie (Buttram und Vaquero, 1975) zeigten 93,7 % von 173 keilresezierten Patientinnen eine Verbesserung der Menstruationszyklizität (31,8 % vorübergehend). Eine Erklärung für diesen Effekt der Keilresektion auf den Menstruationszyklus könnte sein, dass eine akute Reduktion der Follikelkohorte zu einem neuen Gleichgewicht zwischen FSH und Inhibin B im polyzystischen Ovar führt. Die Kombination von Oligo- oder Amenorrhoe und der vergrößerten Antrumfollikelkohorte bei PCOS kann durch die Produktion von Inhibin B durch Antrumfollikel verursacht werden. Groome et al. (1996) fanden einen Anstieg von Inhibin B in der frühen Follikelphase parallel zu FSH, jedoch mit einem Spitzenwert 4 Tage nach dem FSH-Spitzenwert. Sie vermuteten, dass Inhibin B sowohl von den kleinen Antralfollikeln als auch von dem ausgewählten dominanten Follikel produziert werden könnte (Groome et al., 1996). Die Produktion von Inhibin B durch die kleinen Antralfollikel wird durch die Beobachtung der mRNA-Produktion der β-B-Untereinheit von Inhibin in diesen Follikeln unterstützt (Roberts et al., 1993). Wie bereits berichtet (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998), ist das basale Inhibin B bei Patientinnen mit PCOS erhöht. Dieses erhöhte Inhibin B, das von der vergrößerten Antralfollikelkohorte produziert wird, erklärt das relativ niedrige FSH bei Frauen mit PCOS und die Stagnation des Selektionsprozesses des dominanten Follikels, was zu einem gestoppten Follikelwachstum und folglich zu Zyklusstörungen führt. Eine Verringerung der Anzahl der Antralfollikel, wie sie durch die Keilresektion erreicht wird, würde zu einer niedrigeren basalen Inhibin-B-Konzentration und folglich zu einem relativen Anstieg des FSH führen, wodurch das Follikelwachstum und spontane Eisprünge ausgelöst würden. Für diese Erklärung sprechen die Ergebnisse von Lockwood et al. (1998), die vier PCOS-Frauen mit einer laparoskopischen Diathermie behandelten und postoperativ eine Normalisierung der Inhibin-B-Konzentration feststellten (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) erwähnten erstmals das Auftreten regelmäßiger Menstruationszyklen bei älteren Patientinnen mit PCOS. In einer Langzeit-Follow-up-Studie untersuchte sie 33 Patientinnen im Alter von 44-59 Jahren, die 20-30 Jahre zuvor keilreseziert worden waren. Wenn präoperativ 81 % und postoperativ 61 % dieser Patientinnen oligomenorrhöisch waren, blieben nur 28 % übrig, die in ihrem letzten Lebensjahrzehnt eine Oligomenorrhö hatten (Dahlgren et al., 1992). Dieser Bericht deutet auf einen Einfluss des Alters auf die Normalisierung der Menstruationszyklen bei PCOS-Patientinnen hin. Unsere Studie bestätigt dies bei PCOS-Patientinnen, die zuvor nicht keilreseziert wurden. Wir vermuten, dass dieses Phänomen mit dem altersbedingten Rückgang der Follikelkohorte zusammenhängt (Faddy et al., 1992). Auch die Alterung der Eierstöcke führt zu einem neuen Gleichgewicht zwischen Inhibin B und FSH in der frühen Follikelphase. Dies geht aus neueren Veröffentlichungen hervor (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999), in denen die Konzentrationen von FSH, Inhibin A und B in der frühen Follikelphase älterer ovulatorischer Frauen mit denen jüngerer ovulatorischer Frauen verglichen wurden. In allen drei Studien war die mittlere Inhibin-B-Konzentration bei den älteren Frauen deutlich niedriger. Die Längsschnittstudie von Welt et al. (1999) zeigte, dass der Rückgang von Inhibin B dem von Inhibin A vorausgeht und der früheste Marker für den Rückgang in der Follikelkohorte zu sein scheint (Welt et al., 1999).

Die Daten aus unserer Studie deuten außerdem darauf hin, dass eine Behandlung mit oralen Kontrazeptiva bei alternden Frauen mit PCOS nicht immer notwendig ist, was angesichts des erhöhten Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes bei Frauen mit PCOS von klinischer Bedeutung ist (Mattson et al., 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass Frauen mit PCOS mit zunehmendem Alter regelmäßige Menstruationszyklen bekommen. Wir vermuten, dass die Entwicklung eines neuen Gleichgewichts zwischen Inhibin B und FSH im polyzystischen Ovar, das allein durch den Follikelverlust im Rahmen des Alterungsprozesses der Eierstöcke verursacht wird, das Auftreten dieser regelmäßigen Zyklen erklären kann. Um dies zu bestätigen, müssen Messungen von Inhibin B und FSH bei älteren PCOS-Frauen durchgeführt werden. Schließlich unterstützen unsere Ergebnisse die Hypothese, dass die vergrößerte Antralfollikelkohorte ein Hauptfaktor in der Ätiologie des PCOS ist.

Wir danken R.T.de Jongh und M.D.Kaspers, Medizinstudenten, für ihre Hilfe beim Sammeln von Daten aus den Krankenakten. Diese Studie wurde von Ferring b.v., Niederlande, finanziell unterstützt.