Neuroendokrine Tumoren (NETs) sind eine breite Familie von Tumoren, die nach Ursprungsort und histologischen Merkmalen klassifiziert werden. Nach einer Analyse der SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology and End Results) wurde die Inzidenz von neuroendokrinen Tumoren in den Vereinigten Staaten im Jahr 2004 auf 5,25/100.000 geschätzt; dies ist wahrscheinlich eine Unterschätzung, da diese Tumoren häufig nicht gemeldet oder nicht diagnostiziert werden. Bronchiale Karzinoide machen 25 % bis 30 % aller NETs aus, während gastroenteropankreatische (GEP) NETs 65 % bis 70 % ausmachen. Innerhalb des Gastroenteropankreatischen Trakts sind die häufigsten Ursprungsorte der Dünndarm (einschließlich Blinddarm), der Magen und das Rektum, selten können auch der Thymus und andere Bereiche betroffen sein.
Die zunehmenden Belege zeigen, dass sich pankreatische NETs biologisch und klinisch von anderen NETs unterscheiden und daher nicht mit letzteren in einer Gruppe zusammengefasst werden sollten. Auch sollte der Begriff „Karzinoid“ nicht zur Beschreibung pankreatischer NETs verwendet werden, obwohl er für andere NETs verwendet wird. Auf der Grundlage der Tumordifferenzierung werden NETs nach der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation von 2010 in gut differenzierte (niedrig- oder mittelgradige) oder schlecht differenzierte (hochgradige) Tumore eingeteilt. Obwohl es nach wie vor erhebliche Diskussionen über die klinisch relevantesten Grenzwerte für diese Klassifizierung gibt, werden GEP-NETs mit einem Mitoseindex von < 2 Mitosen pro 10 High-Power-Fields (HPF) und einem Ki-67-Index von < 3 % als niedriggradig eingestuft, und NETs mit einem Mitoseindex von 2-20 Mitosen pro 10 HPF und einem Ki-67-Index von 3 % bis 20 % als mittelgradig. Lungen- und Thymuskarzinoide gelten entweder als typisch, mit einem Mitoseindex von < 2 Mitosen pro HPF und ohne Nekrose, oder als atypisch, mit einem Mitoseindex von 2-10 Mitosen pro HPF und mit festgestellten Nekroseherden. NETs mit einem höheren Mitoseindex und/oder Ki-67-Index werden als hochgradig oder schlecht differenziert eingestuft. NETs können funktionell sein und Hormone produzieren, die Symptome wie das klassische Karzinoid-Syndrom (intermittierende Gesichtsrötung, Durchfall) verursachen, oder im Fall von Pankreas-NETs Symptome, die auf einen Überschuss an Insulin, Glukagon, Gastrin oder anderen Peptiden zurückzuführen sind. NETs können auch asymptomatisch oder nicht funktionsfähig sein. Daher ist die Behandlung von NETs zweigleisig und konzentriert sich bei funktionellen Tumoren auf die Linderung der Symptome und bei allen Patienten auf die Kontrolle des onkologischen Fortschreitens.
Die chirurgische (oder endoskopische, wenn möglich) Resektion ist die Behandlung der Wahl für die meisten lokoregionalen NETs. Bei Darmkarzinoiden wird eine chirurgische Resektion des Darms, eine regionale Lymphadenektomie und eine sorgfältige Untersuchung des gesamten Darms empfohlen, um nach weiteren Läsionen zu suchen. Bei Appendizitis- und Rektumkarzinoiden, die durch einfache Appendektomie bzw. Endoskopie entfernt wurden, wird eine zusätzliche Operation empfohlen, wenn schlechte prognostische Merkmale vorliegen, einschließlich lymphatischer Invasion und atypischer histologischer Merkmale, und/oder wenn die Tumoren größer als 2 cm sind. Bei Patienten mit oligometastatischer Erkrankung ist die Resektion der gesamten sichtbaren Erkrankung mit einer verlängerten Überlebenszeit verbunden, doch tritt die Erkrankung in der Mehrzahl der Fälle erneut auf, in der Regel innerhalb von 5 Jahren. Ob die verbesserten Ergebnisse auf die Auswahl von Patienten mit guter Prognose für die Operation oder auf den Debulking-Effekt der Resektion zurückzuführen sind, lässt sich ohne prospektive, kontrollierte Studien nicht feststellen. Die behandelnden Ärzte müssen sich auch anderer potenzieller lokaler Komplikationen von Dünndarm-NETs bewusst sein, einschließlich Darmverschluss aufgrund einer großen Primärläsion, Traktion des Mesenteriums oder Ischämie aufgrund von Gefäßbeeinträchtigungen durch regionale Lymphadenopathie, die eine Operation erfordern können. Auch die karzinoide Herzerkrankung ist eine unterschätzte Komplikation und sollte bei Patienten mit kardialen Symptomen und bei Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, in Betracht gezogen werden.
Alle Patienten mit Symptomen, die auf die Hormonproduktion zurückzuführen sind, sollten zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden. Eine kürzlich durchgeführte Analyse von Daten aus der SEER-Medicare-Datenbank deutet darauf hin, dass Patienten mit Karzinoid-Syndrom möglicherweise unterbehandelt werden, insbesondere zu Beginn des Krankheitsverlaufs bei älteren Patienten. Außerdem scheint eine Unterbehandlung mit einer schlechteren Überlebensrate verbunden zu sein. Von den verfügbaren Somatostatin-Analoga (Lanreotid, Octreotid und Pasireotid) ist derzeit nur Octreotid (als langwirksame Formulierung, die einmal im Monat intramuskulär verabreicht wird, oder als kurzwirksame Formulierung für Durchbruchssymptome) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Kontrolle hormoneller Symptome im Zusammenhang mit NETs zugelassen. Die Patienten benötigen möglicherweise zusätzlich zu Octreotid LAR kurzwirksames Octreotid, typischerweise 100-250 μg bis zu dreimal täglich bei Durchbruchssymptomen, insbesondere in den ersten 10 bis 14 Tagen nach der LAR-Injektion, während sie auf therapeutische Werte warten. Bei Patienten mit progressiven oder schlecht kontrollierten Symptomen kann die Dosis der Somatostatinanaloga je nach Bedarf erhöht werden; eine auf die Leber gerichtete Therapie, wie z. B. Radiofrequenzablation, Radioembolisation, Chemoembolisation und selten chirurgisches Debulking, kann ebenfalls je nach Bedarf in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die IM-Somatostatinanaloga wie Octreotid LAR erhalten, ist Vorsicht geboten, um die richtige Technik zu gewährleisten. In einer von unserer Gruppe durchgeführten Studie wurden bis zu 50 % der Injektionen möglicherweise unsachgemäß verabreicht, wodurch sich subkutane Ablagerungen bildeten, die auf CT-Scans zu erkennen waren. Außerdem kann es vorkommen, dass Patienten während der Behandlung mit Somatostatin-Analoga weiterhin Durchfall haben; dabei ist zu bedenken, dass dies auf andere Faktoren als das Karzinoid-Syndrom zurückzuführen sein kann, z. B. frühere Darmresektionen, autonome Funktionsstörungen aufgrund früherer Operationen und eine durch Octreotid verursachte exokrine Pankreasinsuffizienz (die mit Pankreasenzympräparaten wie Pankrelipase-Kapseln behandelt werden kann). Die systemische Therapie zur Tumorkontrolle bei inoperablen metastasierten Karzinoidtumoren der Lunge, des Magen-Darm-Trakts und der Bauchspeicheldrüse ist sehr unterschiedlich. Daher sollte bei Patienten mit NETs unbekannter Herkunft (bis zu 13 % aller NET-Patienten laut einer SEER-Datenbankstudie) versucht werden, den Ursprung des Neoplasmas anhand von Tumorhistologie, Bildgebung und/oder Endoskopie zu identifizieren (insbesondere um festzustellen, ob ein Patient ein primäres Pankreas-NET hat oder nicht), um die Behandlungsentscheidungen zu unterstützen. Es gibt eine Kontroverse über den optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer Therapie zur onkologischen Kontrolle (bei Diagnose oder bei Fortschreiten der Erkrankung). Solche Entscheidungen beruhen auf einer Analyse der potenziellen Risiken und Vorteile. In unserer Praxis neigen wir dazu, Patienten mit geringem Tumorvolumen und indolenter Erkrankung engmaschig zu beobachten, regelmäßig zu untersuchen und bei Fortschreiten der Erkrankung eine Therapie einzuleiten. Patienten mit großvolumigen Tumoren und/oder aggressiveren klinischen Verläufen, bei denen das Risiko besteht, dass sie bei Fortschreiten der Erkrankung Symptome oder Organfunktionsstörungen entwickeln, wird sofort eine Therapie angeboten.
GEP NETs
Ausgehend von der Phase-III-PROMID-Studie, die einen Vorteil von Octreotid LAR gegenüber Placebo bei Patienten mit Dünndarmkarzinoiden hinsichtlich des primären Endpunkts der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung zeigte (14,3 Monate gegenüber 6 Monaten; P = .000072), war die Rolle von Somatostatinanaloga für die Krankheitsbekämpfung gut etabliert. Die kürzlich abgeschlossene CLARINET-Studie dehnte den Einsatz von Somatostatinanaloga auf die breitere Gruppe der GEP-NETs aus, da sie einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) mit Lanreotid im Vergleich zu Placebo in dieser Patientenpopulation zeigte (nicht erreicht vs. 18 Monate; P = .002), obwohl die Mehrheit der Patienten NETs der Bauchspeicheldrüse oder Dünndarmkarzinoide hatte. Lanreotid (das einmal im Monat tief subkutan injiziert wird) wartet derzeit auf der Grundlage dieser Ergebnisse auf die FDA-Zulassung für diese Indikation; da es tief subkutan injiziert wird, ist es eine potenzielle Option für Patienten, die Schwierigkeiten mit Octreotid LAR IM-Injektionen haben. Obwohl Interferon bei Karzinoid-Patienten nach Versagen der Somatostatin-Analoga eine potenzielle Option für die Salvage-Therapie darstellt, wird es aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur begrenzt eingesetzt. Die Phase-III-Studie RADIANT-2, in der Patienten mit progredienten, funktionellen Karzinoid-Tumoren nach dem Zufallsprinzip auf Octreotid LAR mit oder ohne den mTOR-Inhibitor (Mammalian Target of Rapamycin) Everolimus verteilt wurden, zeigte eine Verbesserung des medianen PFS um 5,1 Monate durch die Zugabe von Everolimus. Diese Verbesserung erreichte jedoch nicht den vordefinierten Schwellenwert für die statistische Signifikanz, so dass Everolimus derzeit nicht von der FDA für die Behandlung von funktionellen Karzinoidtumoren zugelassen ist. Daten aus derselben Studie zeigten auch, dass die zusätzliche Gabe von Everolimus zu Octreotid die Hormonausschüttung deutlich verringerte. Die Ergebnisse der RADIANT-4-Studie (NCT01524783), deren Rekrutierung abgeschlossen ist, werden zur Klärung der Rolle von Everolimus bei nicht-pankreatischen NETs intestinalen und pulmonalen Ursprungs beitragen. Wir bevorzugen es, Patienten mit nicht-pankreatischen gastrointestinalen NETs, deren Krankheit unter Somatostatin-Analoga fortgeschritten ist, in klinische Studien aufzunehmen, wenn dies möglich ist.
Die pankreatischen NETs haben zwar einen aggressiveren klinischen Verlauf, doch haben die jüngsten Fortschritte zusätzliche wichtige Behandlungsmöglichkeiten geschaffen, die den natürlichen Verlauf dieser Krankheit verändern. Große placebokontrollierte Phase-III-Studien bei Patienten mit pankreatischen NETs haben gezeigt, dass zielgerichtete Wirkstoffe wie Everolimus (11 Monate vs. 4,6 Monate; P < .001) und der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) Sunitinib (11,4 Monate vs. 5,5 Monate; P < .001) das PFS verbessern. Retrospektive und kleine, prospektive, randomisierte Studien deuten darauf hin, dass pankreatische NETs auch auf zytotoxische Chemotherapie ansprechen: Eine Serie des MD Anderson Cancer Center zeigte Ansprechraten von bis zu 39 % mit Fluorouracil, Doxorubicin und Streptozocin. Kleinere Serien lassen auf eine Wirksamkeit von Temozolomid in Kombination mit mehreren Wirkstoffen schließen; Temozolomid wurde jedoch nie prospektiv als Einzelwirkstoff untersucht. Seine Rolle wird derzeit in der randomisierten Phase-II-Studie 2211 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) untersucht (Temozolomid vs. Temozolomid und Capecitabin; NCT01824875).
In der Regel wählen wir die Therapie auf der Grundlage des klinischen Szenarios. So wird beispielsweise Patienten mit hochvolumiger Erkrankung oder grenzwertig resektablen Pankreas-NETs im Vorfeld eine Chemotherapie angeboten, um sie zu debulken, während anderen Patienten entweder ein Somatostatin-Analogon oder ein zielgerichteter Wirkstoff angeboten wird, je nach ihren Komorbiditäten und dem Nebenwirkungsprofil des Medikaments. Sunitinib wird aufgrund seiner Anti-VEGF-Wirkung mit Bluthochdruck in Verbindung gebracht, während Everolimus eine Hyperglykämie verursachen kann; daher können Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus mit Sunitinib behandelt werden, während Patienten mit Bluthochdruck besser für eine Therapie mit Everolimus geeignet sind. Im Gegensatz zu den pankreatischen NETs sprechen andere gastrointestinale Karzinoide nicht auf Chemotherapeutika an, die in diesen Fällen in der Regel nicht eingesetzt werden.
Bronchial- und Thymuskarzinoide
Im Gegensatz zu den GEP-NETs gibt es keine Leitlinien für die Therapie fortgeschrittener bronchialer und thymischer Karzinoide. In lokal fortgeschrittenen, inoperablen Fällen wurde eine Chemoradiation als Möglichkeit vorgeschlagen. In einer retrospektiven SEER-Datenbankanalyse von Thymuskarzinoiden zeigte die Bestrahlung jedoch keinen Überlebensvorteil. Vielmehr war das Gesamtüberleben bei Patienten, die bestrahlt wurden, deutlich schlechter. Dies könnte auf eine verzerrte Auswahl zurückzuführen sein, da Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder unvollständiger Resektion eher bestrahlt wurden. Patienten mit fortgeschrittener, metastasierter Erkrankung wurden in kleinen Fallserien und Studien mit Somatostatin-Analoga, Chemotherapeutika wie Platin-basierten Therapien oder Temozolomid oder zielgerichteten Wirkstoffen wie Everolimus oder Bevacizumab behandelt; keiner dieser Wirkstoffe wurde jedoch in randomisierten Studien getestet. Die laufende LUNA-Studie (NCT01563354) vergleicht Pasireotid LAR, Everolimus oder die Kombination bei Lungen- und Thymus-NETs.
Andere Behandlungsoptionen
Transarterielle Ansätze, wie die transarterielle Embolisation, die transarterielle Chemoembolisation und die transarterielle Radioembolisation, sind Optionen, die für die Symptom- und Krankheitsbekämpfung bei Patienten mit diffuser, inoperabler leberdominanter Erkrankung nützlich sein können. Es gibt jedoch keine randomisierten Studien, in denen diese Verfahren untersucht wurden. Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) ist eine experimentelle Therapie, die auf der hohen Prävalenz von Somatostatinrezeptoren auf NET-Zellen beruht und in einarmigen Studien einen Nutzen gezeigt hat. Randomisierte Studien, darunter NETTER-1 (PRRT auf Lutetium-177-Basis im Vergleich zu hochdosiertem Octreotid bei Patienten mit progredienten NETs im mittleren Darmbereich; NCT01578239) und CASTOR (PRRT im Vergleich zu Interferon bei nicht-pankreatischen GI-NETs mit Resistenz gegen Somatostatin-Analoga; NCT01860742), werden weitere Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes liefern.
Schlussfolgerung
Die Behandlung von NETs erfordert eine angemessene pathologische Untersuchung, um die Differenzierung und den Grad des Tumors zu bestimmen, gefolgt von einer Bewertung für eine kurative Resektion. Bei Patienten mit fortgeschrittenen, inoperablen NETs gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten; welche davon in Frage kommen, hängt von der Ursprungsstelle des Tumors ab. Bei allen Patienten mit fortgeschrittenen funktionellen Tumoren sollte ein Somatostatin-Analogon in Betracht gezogen werden. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die onkologische Progression bei GEP-NETs verzögern. Sowohl Everolimus als auch Sunitinib haben bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreas-NETs einen deutlichen Nutzen gezeigt. Eine zytotoxische Chemotherapie bei Pankreas-NETs sollte Patienten mit voluminöser, symptomatischer oder fortschreitender Erkrankung vorbehalten sein. Die Rolle von Everolimus bei nicht-pankreatischen NETs wird derzeit im Rahmen der RADIANT-4-Studie untersucht.
Finanzielle Offenlegung: Dr. Yao ist als Berater für Novartis und Ipsen tätig und hat Forschungsunterstützung von Novartis erhalten. Dr. Dasari hat keine nennenswerten finanziellen Interessen oder andere Beziehungen zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.
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