Einführung

Helicobacter pylori ist einer der häufigsten Krankheitserreger beim Menschen und betrifft mehr als 50 % der Bevölkerung.1,2

Die Infektion mit H. pylori verursacht eine chronische Entzündung der Magenschleimhaut und ist für eine große Zahl von Magen-Darm-Erkrankungen verantwortlich, wie Zwölffingerdarm- oder Magengeschwüre (bei 1-10 % der infizierten Patienten), Magenkrebs (bei 0.1-3%) und das MALT-Lymphom (Magenschleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe) (in 0,01%).3-6

Die Behandlung der Wahl zur Eradikation der H. pylori-Infektion war ursprünglich eine Dreifachtherapie, die einen Protonenpumpenhemmer (PPI) plus zwei der folgenden drei Antibiotika umfasste: Clarithromycin, Amoxicillin oder Metronidazol. In den letzten Jahren ist ihre Wirksamkeit jedoch in vielen Ländern auf ein inakzeptables Niveau gesunken, was vor allem auf die zunehmende bakterielle Resistenz zurückzuführen ist.7-10

Nach den Empfehlungen der IV. Spanischen Konsensuskonferenz zur Behandlung der H. pylori-Infektion sollte eine wirksame Behandlung in der Lage sein, die H. pylori-Infektion bei etwa 90 % der Patienten zu beseitigen.11

Eine Dreifachtherapie mit Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin (OAC) ist ungeeignet, wenn die lokalen Clarithromycin-Resistenzraten 15 % übersteigen.11,12 In Spanien wurden mittlere Resistenzraten von 18,3 % für Clarithromycin, 40,8 % für Metronidazol und 10,1 % für beide Substanzen veröffentlicht.13 In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden außerdem Resistenzraten von 33 % für Clarithromycin bei Kindern festgestellt.14

Der Rückgang der Eradikationsrate von H. pylori-Infektionen hat zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien geführt.15-17

In Spanien wird derzeit als Erstlinientherapie eine gleichzeitige, nicht wismuthaltige Vierfachtherapie (PPI, Clarithromycin, Amoxicillin und Metronidazol) empfohlen.11

Empfehlungen der IV. spanischen Konsensuskonferenz zur Behandlung der H. pylori-Infektion besagen, dass nach Versagen einer Dreifach- oder Vierfachtherapie einschließlich Clarithromycin vorzugsweise eine Levofloxacin-haltige Vierfachtherapie (PPI, Amoxicillin, Levofloxacin und Wismut) oder alternativ eine Wismut-haltige Vierfachtherapie (PPI, Wismut, Tetracyclin und Metronidazol) empfohlen wird.11

Es ist möglich, Doxycyclin anstelle von Tetracyclin zu verwenden, obwohl die Erfahrung mit seiner Verwendung viel begrenzter ist und Zweifel an seiner therapeutischen Gleichwertigkeit bestehen.11

Empfehlungen des Konsensberichts von Maastricht V/Florenz12 weisen darauf hin, dass ein Vierfach-Therapieschema aus Bismut, Metronidazol und Tetracyclin (BMT) plus Omeprazol (PPI) eine hohe Eradikationsrate bei Patienten erzielt, bei denen andere therapeutische Alternativen zuvor versagt hatten.

Nach den bisher vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnissen erzielen BMT-PPI-Therapien hohe Eradikationsraten, wenn sie als Erstlinientherapie18-23 und wenn sie als Rettungstherapie verabreicht werden.2429 Einer der Vorteile der BMT-PPI-Therapie besteht darin, dass bisher keine H. pylori-Resistenz gegen Wismut nachgewiesen wurde,30 und dass diese Therapie nicht durch eine Resistenz gegen Clarithromycin oder Fluorchinolone beeinträchtigt wird.31

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Vierfachtherapie mit Esomeprazol plus einer 3-in-1-Kapsel, die Bismutsubcitrat, Metronidazol und Tetrazyklin enthält, bei Patienten mit diagnostizierter H. pylori-Infektion in der klinischen Routinepraxis zu untersuchen.

Materialien und Methoden

Eine prospektive, interventionelle, einzentrische und offene Studie, die zwischen Februar 2016 und März 2017 bei konsekutiven Patienten mit einer bestätigten Indikation zur Eradikation einer H. pylori-Infektion durchgeführt wurde, die unter den Bedingungen der klinischen Routinepraxis mit einer Quadrupeltherapie auf Bismutbasis behandelt wurden.

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Hospital Universitario de la Zarzuela genehmigt. Alle Patienten wurden über die Einzelheiten des Studienprotokolls informiert, und die Patienten gaben vor Beginn der Studie ihre schriftliche Einwilligung. Die ethischen Grundsätze der Deklaration von Helsinki und die Leitlinien der guten klinischen Praxis wurden befolgt.

Studienpopulation

Patienten mit bestätigter H. pylori-Infektion und Indikation für eine Eradikationstherapie im Alter von 18 Jahren oder älter. Die H. pylori-Infektion wurde durch mindestens eine der folgenden Methoden bestätigt: Harnstoff-Atemtest, Histologie oder Urease-Schnelltest.

Patienten mit Kontraindikationen/Allergien gegen eines der in der Studie verwendeten Arzneimittel, schwerem Organversagen, Operationen im oberen Gastrointestinaltrakt, signifikanten Komorbiditäten (maligne Erkrankungen, Gerinnungsstörungen und Leber-, Herz-Kreislauf- oder Nierenerkrankungen), Schwangerschaft oder Stillzeit wurden ausgeschlossen.

Helicobacter pylori-Eradikationstherapie

Die während der Studie verabreichte Eradikationstherapie bestand aus einem pharmazeutischen Präparat, das Bismutsubcitrat-Kalium 140 mg, Metronidazol 125 mg und Tetracyclinhydrochlorid 125 mg in jeder Kapsel enthielt (Pylera® Allergan, Inc, Irvine, CA).

Die Patienten erhielten 10 Tage lang 4-mal täglich 3 Pylera®-Kapseln (Frühstück, Mittagessen, Nachmittagsjause und Abendessen), zusätzlich 10 Tage lang zweimal täglich 40 mg Esomeprazol (30 Minuten vor dem Frühstück und der Nachmittagsjause) und 30 Tage lang alle 24 Stunden 1 Kapsel Probiotika. Die Patienten wurden angewiesen, während der Behandlung keinen Alkohol zu trinken oder zu rauchen, gleichzeitig mit der Einnahme von Pylera®-Kapseln keine Milchprodukte zu essen oder zu trinken und sich nicht der Sonne auszusetzen.

Die Ausrottung der H. pylori-Infektion wurde durch einen Harnstoff-Atemtest bestätigt, der mindestens 28 Tage nach Ende der Behandlung durchgeführt wurde (Antibiotika oder PPIs waren 4 Wochen lang nicht erlaubt).

Die Therapietreue wurde anhand der Kapselzahl bei jedem Arztbesuch als gut oder schlecht eingestuft. Patienten, die 80 % oder mehr der verordneten Medikamente einnahmen, galten als gut therapietreu, während Patienten, die weniger als 80 % der Studienmedikation einnahmen, als schlecht therapietreu eingestuft wurden.

Studienvariablen

Der primäre Endpunkt war die Rate der H. Der primäre Endpunkt war die Rate der H. pylori-Eradikation, definiert als negativer Harnstoff-Atemtest oder Urease-Schnelltest, der mindestens 28 Tage nach Behandlungsende durchgeführt wurde.

Der sekundäre Endpunkt war die Sicherheit, die anhand der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen überwacht wurde, die mündlich durch allgemeine Fragen wie: Wie geht es Ihnen? Haben Sie seit Ihrem letzten Besuch irgendwelche neuen Anzeichen oder Symptome festgestellt? Je nach Schweregrad wurden die unerwünschten Ereignisse in folgende Kategorien eingeteilt: (1) leicht: Der Patient ist sich des Zeichens oder Symptoms bewusst, aber es ist leicht zu tolerieren. Es ist keine Therapie oder medizinische Intervention erforderlich; (2) mäßig: Unannehmlichkeiten, die die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen. Medizinische Intervention oder minimale Therapie erforderlich; und (3) schwer: Behinderung und Unfähigkeit, zu arbeiten oder tägliche Aktivitäten auszuführen (kann lebensbedrohlich sein).

Statistische Analyse

Alle statistischen Analysen wurden mit der Software MedCalc Version 17.4 (MedCalc Software bvba, Ostende, Belgien) durchgeführt.

Vor Beginn der Studie wurde festgelegt, dass 94 Patienten eingeschlossen werden müssten, um eine Erfolgsquote von 87,5 % mit einem Konfidenzintervall von 95 % und einer Genauigkeit von 7,5 % zu erreichen. Es wurde davon ausgegangen, dass zwanzig Prozent der Patienten bis zur Nachbeobachtung verloren gingen.

Die Daten wurden als Zahl (Prozentsatz), Mittelwert (Standardabweichung), Mittelwert (95%-Konfidenzintervall) oder Median (95%-KI) ausgedrückt.

Kategorische Variablen wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests verglichen.

In die Intention-to-Treat-Analyse (ITT) wurden alle Patienten einbezogen, die das Studienmedikament erhielten und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments einnahmen. Patienten, bei denen keine Ergebnisse beobachtet wurden, galten als Behandlungsabbrecher. Die Per-Protocol (PP)-Analyse schloss diejenigen Patienten aus, die die Studie nicht abschlossen oder bei denen es zu schwerwiegenden Verstößen gegen das Protokoll kam.

Eine univariate Analyse wurde durchgeführt, um die Ausgangscharakteristika von Patienten mit erfolgreicher oder fehlgeschlagener H. pylori-Eradikation mit Hilfe des Pearson’s Chi-Quadrat-Tests zu vergleichen. Faktoren, die in der univariaten Analyse mit einem p-Wert ≤0,15 mit dem Misserfolg assoziiert waren, wurden in das multivariate Modell aufgenommen. Für die multivariate Analyse wurde ein logistisches Regressionsmodell verwendet.

Ein p-Wert von

Ergebnisse

Von den 150 Patienten, die ausgewertet wurden, erfüllten 100 die Einschluss-/Ausschlusskriterien und wurden in die ITT-Analyse aufgenommen. Von den 100 Patienten, die in die ITT-Analyse einbezogen wurden, wurden 10 aus der PP-Analyse ausgeschlossen: 5 Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, ohne dass Angaben zum Grund des Ausscheidens gemacht wurden; 3 Patienten wurden wegen schlechter Verträglichkeit der Behandlung vorzeitig aus der Studie genommen (2 mit Erbrechen und 1 mit Angstzuständen), was keine Krankenhauseinweisung erforderte; und 2 Patienten wurden wegen fehlender Bestätigungstestergebnisse ausgeschlossen. Die wichtigsten demografischen und klinischen Merkmale der ITT- und PP-Population sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Fünfundzwanzig (25 %) Patienten hatten eine Vorgeschichte der Behandlung ihrer H. pylori-Infektion, hauptsächlich mit Clarithromycin, Amoxicillin und einem PPI (Tabelle 2).

Eradikationsrate

Die Eradikationsrate in der ITT-Population betrug 88,0% (95% CI: 81,6-94,4%), während in der PP-Population die Infektion in 97.8% (95% CI: 94,5-99,6%).

Basierend darauf, ob die Patienten eine Behandlung als Erstlinientherapie oder als Rettungstherapie erhalten hatten, lagen die Eradikationsraten in der ITT-Population bei 90.7 % (95 % CI: 84,1-97,3 %) (68/75) bzw. 80,0 % (95 % CI: 64,3-95,7 %) (20/25).

Die Eradikationsraten in der PP-Population betrugen 98,6 % (95 % CI: 93,8-99,9 %) (68/69) bzw. 95,2 % (95 % CI: 90,1-100,0 %) (20/21) bei Patienten, die eine Behandlung als Erstlinientherapie oder als Rettungstherapie erhalten hatten. Es gab keinen Unterschied in der Eradikationsrate zwischen den Patienten, die eine Behandlung als Erstlinientherapie erhielten, und denjenigen, die eine Behandlung als Rettungstherapie erhielten, sowohl in der ITT- (p=0,1553) als auch in der PP-Population (p=0,3543).

Faktoren, die mit dem Scheitern der Eradikation assoziiert sind

In der univariaten Analyse (Tabelle 3) war das Scheitern der Eradikation mit einer unvollständigen Behandlung verbunden.

Da nur eine der Variablen in der univariaten Analyse ein Signifikanzniveau von 0,15 oder weniger erreichte, wurde die multivariate Analyse nicht durchgeführt.

Sicherheitsprofil

Von den 100 Patienten, die in die ITT-Analyse einbezogen wurden, zeigten 81 (81 %) Patienten eine gute Behandlungsverträglichkeit. Drei Patienten wurden wegen schlechter Behandlungsverträglichkeit vorzeitig aus der Studie genommen (2 mit Erbrechen und 1 mit Angstzuständen), was keine Krankenhauseinweisung oder zusätzliche Behandlung erforderte.

Im Verlauf der Nachbeobachtung meldeten 18 (18 %, 95 % CI: 10,5-25,5 %) Patienten mindestens eine behandlungsbedingte Nebenwirkung, von denen die meisten (9 %) als leicht und keine als schwer eingestuft wurden. Die mittlere (SD) Dauer der unerwünschten Ereignisse betrug 7,4 (2,3) Tage.

Sechzehn (16,0 %) Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem oberen Magen-Darm-Trakt, 3 (3,0 %) berichteten über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem und 3 (3,0 %) Patienten hatten Infektionskrankheiten. Die verschiedenen unerwünschten Ereignisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Diskussion

Die Ergebnisse dieser Studie, die unter den Bedingungen der klinischen Routine durchgeführt wurde, zeigten, dass eine 10-tägige Quadrupeltherapie mit Wismut, Metronidazol und Tetracyclin plus Esomeprazol hohe Eradikationsraten ergibt, nicht nur als Erstlinientherapie, sondern auch als Rettungstherapie, bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten auch, dass eine schlechte Medikamentenadhärenz mit einem signifikanten Versagen der Infektionseradikation verbunden war.

Die in dieser Studie beobachteten Eradikationsraten ähnelten denen, die früher von anderen Autoren veröffentlicht wurden, die dasselbe Präparat (3-in-1-Kapseln) viermal täglich mit einem PPI zweimal täglich einnahmen und deren Eradikationsraten zwischen 80 % und 93,2 % lagen.18,19,22,26

In einer in Italien durchgeführten prospektiven Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von 3 Pylera®-Kapseln, die 4-mal täglich zusammen mit Omeprazol (20 mg) oder Esomeprazol (40 mg) zweimal täglich über 10 Tage verabreicht wurden, wurden Eradikationsraten von 94,7 % (95 % CI: 89,3-97,8 %) in der ITT-Population und 97,6 % (95 % CI: 93,3-99,2 %) in der PP-Population beobachtet.32 Außerdem fanden sie, wie unsere Studie, keine signifikanten Unterschiede bei Patienten, die eine Behandlung als Erstlinientherapie oder als Rettungstherapie erhielten, sowohl in der ITT- als auch in der PP-Analyse.32

In einer in China durchgeführten Studie mit Patienten mit funktioneller Dyspepsie und H. pylori-Infektion wurde die Wirksamkeit von zwei Therapieschemata verglichen: Clarithromycin 500 mg + Amoxicillin 1 g + Pantoprazol 40 mg zweimal täglich über 7 Tage im Vergleich zu Metronidazol (400 mg dreimal täglich) + Tetrazyklin (750 mg viermal täglich) + Bismutsubcitrat (220 mg viermal täglich) über 10 Tage.33 Die Eradikationsraten waren in der Gruppe, die mit der Vierfachtherapie auf Bismutbasis behandelt wurde, signifikant höher als in der Gruppe, die die Dreifachtherapie erhielt, und zwar sowohl in der ITT-Population (89,4 % bzw. 63,5 %, p

0,05) als auch in der PP-Population (91,6 % bzw. 65,1 %, p0,05).33

In einer in China durchgeführten randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit einer Dreifachtherapie (CAO) (Clarithromycin 500mg+Amoxicillin 1g+Omeprazol 20mg zweimal täglich, 10 Tage lang) und einer Vierfachtherapie auf Bismutbasis (CAO+Bismutsubcitrat 120mg viermal täglich, 10 Tage lang) bei Patienten mit H. pylori-Infektion und gastrointestinalen Symptomen wurden in der ITT-Population Eradikationsraten von 58,4 % bzw. 86 %, p0,01, festgestellt.23

Als Rettungstherapie sind die in dieser Studie (PP-Population) erzielten Ergebnisse ähnlich wie die zuvor veröffentlichten.

In einer europäischen multinationalen Studie, die Patienten aus Frankreich, Deutschland, Italien und Spanien umfasste, lagen die Eradikationsraten zwischen 93,2 % und 93,8 %.26

In einer prospektiven, multizentrischen Studie wurde festgestellt, dass bei Patienten mit einer H. pylori-Infektion, die allergisch auf Penicillin reagieren, die Erstlinientherapie mit einer Wismut-haltigen Quadrupeltherapie (PPI, Wismut, Tetracyclin und Metronidazol) eine bessere Option war als die Dreifachtherapie mit PPI, Clarithromycin und Metronidazol.34

Kürzlich wurde eine prospektive Studie veröffentlicht, in der die Wirksamkeit und Sicherheit einer Vierfachtherapie mit Omeprazol plus einer 3-in-1-Kapsel mit Bismutsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclin bei Patienten, bei denen eine H. pylori-Infektion diagnostiziert wurde, in der Region Sevilla unter klinischen Routinebedingungen untersucht wurde35. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten Eradikationsraten von 97,6 % und 82,4 % bei Patienten, die mit Pylera® als Erstlinientherapie bzw. als Rettungstherapie in der ITT-Population behandelt wurden.35

In einer in Frankreich durchgeführten Studie fanden Müller et al.36 in einer französischen Studie Eradikationsraten von 83% bis 87% mit Pylera® als Rescue-Therapie.

Es wurden verschiedene Faktoren als Ursache für das Scheitern der Eradikation genannt, darunter Alter, Geschlecht, Rauchen, Alkohol und eine spezifische Medikamentenanamnese (z.B. Acetylsalicylsäure).36,37

Die Therapietreue wurde signifikant mit dem Scheitern der H. pylori-Eradikation in Verbindung gebracht.

Die Therapietreue ist ein sehr wichtiger Parameter bei der Bewertung der Ergebnisse einer H. pylori-Eradikation und muss bei der Beurteilung der Gründe für das Scheitern der Behandlung berücksichtigt werden. In dieser Studie wurde eine schlechte Therapietreue als unabhängiger Risikofaktor für ein Scheitern der Behandlung identifiziert.

Die Ergebnisse dieser Studie decken sich mit den von Müller et al. veröffentlichten Ergebnissen, die feststellten, dass eine schlechte Therapietreue mit einem Scheitern der H. pylori-Eradikation verbunden war.36

Vor kurzem wurde eine Studie veröffentlicht, die an Kindern durchgeführt wurde, die wegen einer H. pylori-Infektion behandelt wurden. Diese Studie zeigte, dass in der Population, die mindestens 90 % der verordneten Medikamente erhielt, die Eradikationsrate 89,9 % betrug, während die Eradikationsrate bei Patienten mit schlechter Medikamententreue nur 36,6 % betrug.38

Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil berichteten 18 Patienten über unerwünschte Ereignisse, wobei die häufigsten gastrointestinale Störungen waren. Drei Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem und 2 über infektiöse Störungen. Einer der Patienten hatte eine Hepatitis, die aufgrund von Gelbsucht und erhöhten Leberenzymen in Bluttests diagnostiziert wurde. Bei diesem Patienten musste die Behandlung nicht abgebrochen werden.

Die Symptome wurden im Allgemeinen gut vertragen, und es wurden keine schweren unerwünschten Ereignisse beobachtet. Diese Daten stimmen mit den verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnissen überein, wonach die Vierfachtherapie auf Wismutbasis zur Eradikation von H. pylori sicher und gut verträglich ist.18-38

In dieser Studie wurde anstelle von Omeprazol Esomeprazol verwendet. Obwohl die Verwendung von Esomeprazol die Behandlungskosten erhöhen kann, wurde veröffentlicht, dass Esomeprazol bessere H. pylori-Eradikationsraten aufweist als Omeprazol.39-41

In Bezug auf die Verwendung von Probiotika wurde gemäß den Empfehlungen der IV. spanischen Konsensuskonferenz über die Behandlung von H. pylori-Infektionen die allgemeine Verwendung von Probiotika bei der Eradikationstherapie nicht empfohlen.11 Die aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse zeigen jedoch, dass die meisten Therapien mit Probiotika im Vergleich zu Placebo als nützlich erachtet werden, da sie die Eradikationsraten von H. pylori verbessern und therapiebedingte Nebenwirkungen verringern.42-44 Dennoch sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Untergruppenanalysen, in denen die Therapieschemata und die Dauer der Eradikationstherapie untersucht wurden, zeigten, dass die Probiotika-Supplementierung die Eradikationsraten in den Untergruppen Triple-Therapie42-44, 7-tägige Eradikationstherapie42-44 und 14-tägige Eradikationstherapie42,44 erhöhte. Diese positiven Auswirkungen wurden bei Patienten, die eine Vierfach- oder Sequenztherapie erhielten, nicht bestätigt.42

Diese Studie hat Einschränkungen, die berücksichtigt werden müssen. Zu den Einschränkungen gehört die Tatsache, dass es sich um eine nicht-randomisierte, nicht-kontrollierte, offene Studie handelt.

Eine weitere Einschränkung ist die Tatsache, dass es sich um eine Studie an einem einzigen Zentrum handelt, was bedeutet, dass nur eine begrenzte Anzahl von Patienten einbezogen werden kann. Da die Studie in einem bestimmten geografischen Gebiet durchgeführt wurde, ist bei der Verallgemeinerung der Ergebnisse dieser Studie Vorsicht geboten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine 10-tägige Behandlung mit einem Vierfachschema aus Wismut, Metronidazol und Tetracyclin plus Esomeprazol und Probiotika eine wirksame und sichere Strategie bei Patienten mit nachgewiesener H. pylori-Infektion.

Vergleichende und vor allem prospektive, randomisierte Studien in Spanien sind notwendig, um eine begleitende Vierfachtherapie ohne Bismut und eine Bismut-haltige Vierfachtherapie zu vergleichen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.