Das humane Papillomavirus (HPV) ist eine weit verbreitete sexuell übertragbare Infektion. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen kann eine HPV-Infektion zu einem Spektrum von Genitalmanifestationen führen, das von Genitalwarzen bis zu Krebs reicht. Gebärmutterhalskrebs ist fast immer mit einer Hochrisiko-HPV-Infektion verbunden. Bei Männern kann sich Peniskrebs nach oder unabhängig von einer HPV-Infektion entwickeln. Basaloide und warzige Subtypen des penilen Plattenepithelkarzinoms werden am häufigsten mit einer HPV-Infektion in Verbindung gebracht. Die weitere Erforschung der durch eine HPV-Infektion verursachten molekularen Veränderungen könnte prognostische Marker und künftige Behandlungsziele liefern. Bis eine wirksame Behandlung der HPV-Infektion entwickelt ist, wird die Prävention der Schwerpunkt der Krankheitsbekämpfung bleiben. Bei Frauen wird zunehmend auf Impfungen zurückgegriffen, um eine HPV-Infektion und die anschließende Entstehung von Gebärmutterhalskrebs zu verhindern. Neue Empfehlungen für die routinemäßige Impfung von Männern könnten die Zahl der Krebserkrankungen bei Männern und Frauen weiter verringern.

Einführung

Penilkrebs ist eine relativ seltene bösartige Erkrankung in den Vereinigten Staaten. Eine verzögerte Diagnosestellung und Fehldiagnosen können sowohl zu schlechten funktionellen Ergebnissen nach der Behandlung als auch zu einer geringeren Überlebensrate führen. Es wurden mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung von Peniskrebs identifiziert, die zwei Wege zur malignen Transformation aufzeigen, wobei das Vorhandensein oder Fehlen einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) ein zentraler Unterschied zwischen den beiden ist. Neben dem Peniskrebs wird eine HPV-Infektion mit mehreren anderen bösartigen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Gebärmutterhalskrebs, Analkrebs und Oropharynxkrebs. Der nahezu allgegenwärtige Zusammenhang zwischen HPV-Infektion und Gebärmutterhalskrebs hat zu weit verbreiteten Bemühungen geführt, die HPV-Infektion besser zu verstehen und zu verhindern. Bei Männern führt eine HPV-Infektion zu einem breiten Spektrum an genitalen Erkrankungen, die von Genitalwarzen bis hin zu Penis- und Analkarzinomen reichen. HPV wurde bei einem Drittel bis zur Hälfte der Peniskarzinome nachgewiesen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden und aktuellen Überblick über die Rolle von HPV-Infektionen bei Männern und bei der Entstehung von Peniskrebs.

Genitale HPV-Infektion bei Männern

HPV-Infektionen sind die häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen in den Vereinigten Staaten. Die Infektion mit onkogenen HPV scheint für die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs erforderlich zu sein. Aufgrund dieser Beobachtung wurden in Assoziationsstudien zur Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs HPV-Genotypen mit hohem und niedrigem Risiko identifiziert, die nach ihrer Onkogenität klassifiziert werden. Zu den Hochrisiko-Genotypen gehören 16, 18, 33 und 35, während zu den Niedrigrisiko-Genotypen 6 und 11 gehören. Obwohl eine HPV-Infektion offenbar alle Gebärmutterhalskrebsfälle verursacht, ist sie nur für einen Bruchteil der Peniskrebsfälle verantwortlich. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass das Penisgewebe im Vergleich zum Gebärmutterhalsgewebe widerstandsfähiger gegen eine bösartige Umwandlung ist.

Um die Beziehung zwischen HPV-Infektion und Genitalerkrankungen bei Männern besser zu verstehen, wurden Studien durchgeführt, in denen die Prävalenz der HPV-Infektion und des HPV-Trägers bei Männern untersucht wurde. In Studien, in denen versucht wurde, HPV-DNA aus anogenitalen Proben von Männern nachzuweisen, liegt die Prävalenz oft bei 20 % oder höher. Die Prävalenz von HPV-Infektionen bei erwachsenen Männern scheint über alle Altersgruppen hinweg konstant zu sein, ohne dass bei älteren Männern ein Rückgang zu beobachten ist, wie dies bei älteren Frauen der Fall ist.

HPV-Infektionen können zu einem Spektrum von genitourinen Manifestationen führen. Bei Männern kann die Infektion Genitalwarzen, penile intraepitheliale Neoplasien (PeIN) und Peniskarzinome verursachen. Die meisten HPV-Infektionen bleiben asymptomatisch, und bis zu 70 % sind innerhalb eines Jahres abgeheilt. In einer multinationalen, prospektiven Längsschnittstudie (HPV-Infektion bei Männern) betrug die mediane Zeit bis zum Abklingen der Infektion 7,5 Monate. Bei HPV 16 – einem onkogenen HPV mit hohem Risiko – war die mittlere Zeit bis zur Ausheilung mit 12,2 Monaten länger. Wenn die Infektionen nicht ausgeheilt sind, treten sie meist als Genitalwarzen auf. Obwohl Warzen gutartig und in der Regel asymptomatisch sind, können die Läsionen problematisch werden und zu Schmerzen, Juckreiz und Blutungen führen. Das Vorhandensein von Warzen ist kosmetisch entstellend und kann für die Patienten sehr belastend sein. Warzen können auch größer werden und sich an neuen Stellen ausbreiten. Genitalwarzen sind hochgradig ansteckend, und bis zu 64 % der Sexualpartner entwickeln irgendwann ebenfalls Warzen. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine Behandlung von Genitalwarzen die Übertragung verhindern kann, da die Partner in der Regel bereits infiziert sind, bevor die Läsionen auftreten.

PeIN ist eine klinische Entität, die mit einer HPV-Infektion in Verbindung gebracht wird und für die es mehrere unterschiedliche Klassifizierungssysteme gibt. Ähnlich wie das Plattenepithelkarzinom (SCC) in situ stellt PeIN eine dysplastische prämaligne Läsion dar. Zur Klassifizierung von PeIN verwenden Ärzte ein ähnliches System wie bei der intraepithelialen Neoplasie des Gebärmutterhalses mit den Kategorien PeIN I, II und III. Klinisch wird PeIN häufig in die Erythroplasie von Queyrat (EQ), die Bowen-Krankheit (BD) und die bowenoide Papulose eingeteilt. EQ entsteht auf den Schleimhautoberflächen der Eichel und der Vorhaut, während BD auf der verhornten Haut des Penisschafts zu finden ist. EQ-Läsionen haben in der Regel das höchste Risiko, sich zu SCC zu entwickeln. Studien, in denen die Prävalenz von HPV-DNA in PeIN-Läsionen untersucht wurde, ergaben, dass 60 % bis 100 % der Läsionen positiv getestet wurden. In einer der größeren Studien, die auch HPV-Subtypen untersuchte, wurden 90 % der PeIN-Läsionen positiv auf HPV getestet, wobei HPV 16 der häufigste Typ war (40,7 %). Die geringere Häufigkeit von HPV-assoziierten invasiven Peniskarzinomen im Vergleich zu der weiter verbreiteten Korrelation von HPV mit PeIN hat dazu geführt, dass ein neues Klassifizierungssystem vorgeschlagen wurde, das vier Kategorien auf der Grundlage immunhistochemischer Profile umfasst: differenzierte, basaloide, warzige und warzig-basaloide PeIN. Das Klassifizierungssystem identifiziert differenzierte PeIN auf der Grundlage einer fehlenden HPV-Assoziation, während die undifferenzierten oder basaloiden/warty/warty-basaloiden Läsionen typischerweise HPV-positiv sind. Dieses System bietet eine Grundlage für die bimodale Pathogenese von PeIN auf der Grundlage des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von HPV. Differenzierte PeIN tritt häufiger in Ländern mit einer höheren Inzidenz von Peniskrebs auf, während undifferenzierte PeIN häufiger in Gebieten mit einer niedrigeren Inzidenz von Peniskrebs vorkommt. Das College of American Pathologists hat das Klassifizierungssystem für differenzierte/undifferenzierte PeIN übernommen.

Das Fortschreiten von Vorläuferläsionen zum invasiven Peniskarzinom ist nicht vollständig geklärt. In einer Studie mit 288 invasiven Peniskarzinomen und assoziierten Läsionen lag in 83 % der Fälle eine Plattenepithelhyperplasie vor, in 59 % eine niedriggradige PeIN und in 44 % eine hochgradige PeIN. Dies deutet auf eine Progression von Hyperplasie über geringgradige PeIN zu hochgradiger PeIN hin. Es wurde festgestellt, dass Hyperplasie häufiger bei gewöhnlichem und verrukösem SCC auftrat, während hochgradige PeIN häufiger bei warzenartigen/basaloiden Tumoren auftrat.

Inzidenz von Peniskrebs

SCC des Penis ist in den Industrieländern ungewöhnlich. Im Jahr 2015 wurden in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 1.820 Männer diagnostiziert, und es wurde geschätzt, dass 310 an der Krankheit sterben würden. Die Inzidenz in den Vereinigten Staaten liegt bei etwa 0,8 pro 100.000 Männer. In den Entwicklungsländern hingegen wird eine Inzidenz von bis zu 4,4 pro 100.000 Männer gemeldet, die jedoch rückläufig ist. Peniskrebs tritt am häufigsten bei älteren Männern auf, wobei die höchste Inzidenz im siebten Lebensjahrzehnt erreicht wird. Für die Entstehung von Peniskrebs wurden zwei Wege vorgeschlagen: einer steht im Zusammenhang mit einer HPV-Infektion, der andere mit Phimose und/oder chronischen Entzündungen. Es wurden mehrere Risikofaktoren für die Entstehung von Peniskrebs ermittelt, darunter schlechte Hygiene, Phimose, Rauchen und fehlende Beschneidung. Weitere Risikofaktoren sind eine erhöhte Anzahl von Sexualpartnern, die fehlende Verwendung von Kondomen und das Vorhandensein von Balanitis oder Lichen sclerosus. Peniskrebs ist bei Männern, die bei der Geburt beschnitten wurden, selten. Selbst in Entwicklungsländern mit hohen Peniskrebsraten haben Untergruppen innerhalb der Bevölkerung, die eine neonatale Beschneidung durchführen, niedrigere Peniskrebsraten.

HPV-Vorkommen in Peniskarzinomen

Bei Frauen sind fast alle invasiven Gebärmutterhalskrebserkrankungen mit nachweisbaren onkogenen HPV verbunden, wenn eine empfindliche Polymerase-Kettenreaktion verwendet wird. Der HPV-Nachweis bei Männern ist jedoch variabler, und es wurde daher vorgeschlagen, dass einige Peniskarzinome mit HPV assoziiert sind, andere hingegen nicht. Eine systematische Überprüfung von Studien zur Bewertung der HPV-Prävalenz bei Peniskrebs ergab, dass 48 % der untersuchten Tumore positiv auf HPV getestet wurden. Eine andere Studie bestätigte diese Ergebnisse und wies HPV in 46,9 % der Tumoren nach, wobei HPV 16 und 18 die häufigsten Typen darstellten (Tabelle 1).

Ähnlich wie bei der HPV-Infektion zwischen differenzierten und undifferenzierten PeIN wurden auch bei den verschiedenen histologischen Subtypen von SCC unterschiedliche HPV-Raten beobachtet. Bei den stärker verhornten Subtypen, wie gewöhnlichem und verrukösem SCC, ist der HPV-Nachweis geringer als bei warzigem und basaloidem SCC. In einer systematischen Übersichtsarbeit über HPV-Infektionen bei Peniskrebs wurde festgestellt, dass die HPV-Prävalenz bei den histologischen Subtypen von SCC erheblich variiert. In dieser Studie wurde HPV nur bei 22,4 % der verrukösen SCC, aber bei 66,3 % der basaloiden/warzenartigen Subtypen nachgewiesen. Der am häufigsten nachgewiesene HPV-Typ war HPV 16 mit 30,8 %, während HPV 6 und HPV 18 6,7 % bzw. 6,6 % ausmachten. Andere Studien bestätigten die höchste HPV-Nachweisrate bei basaloiden SCC, eine mittlere Rate bei warzigen SCC und niedrige Raten bei gewöhnlichen und papillären Karzinomen (Tabelle 2).

Die Heterogenität von HPV-assoziierten Tumoren hat dazu geführt, dass das Vorhandensein von HPV als prognostischer Marker für das Überleben verstärkt in Betracht gezogen wird. Bei anderen HPV-assoziierten malignen Erkrankungen haben Studien ergeben, dass eine HPV-Assoziation zu einer verbesserten Überlebensrate führen kann. Bei Patienten, die sich einer Chemoradiationstherapie für oropharyngealen SCC unterzogen, hatten diejenigen mit HPV-positiven Tumoren eine bessere 3-Jahres-Gesamtüberlebenszeit. Auch bei Analkrebs war die HPV-Positivität mit einem verbesserten Gesamt- und krankheitsspezifischen Überleben verbunden. In einem multivariaten Modell, das den p16-Status als Ersatz für HPV verwendete, wurde ein unabhängiger und signifikanter Zusammenhang zwischen p16 und einer verbesserten Überlebensrate bei Analkrebs festgestellt. Beim Peniskarzinom wurde in einer frühen Studie die HPV-Prävalenz im Hinblick auf das Überleben bei 176 Patienten untersucht, die zwischen 1963 und 2001 behandelt wurden. Hochrisiko-HPV wurde in 29 % der Tumoren nachgewiesen und war mit einer besseren krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate von 92 % verbunden, verglichen mit 78 % bei HPV-negativen Tumoren. In einer multivariaten Analyse war der HPV-Status des Tumors ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben. Dieselbe Gruppe führte vor kurzem eine aktualisierte Studie an zeitgenössischen Peniskrebspatienten durch, die zwischen 2001 und 2009 behandelt wurden. Hochrisiko-HPV wurde bei 25 % der Patienten nachgewiesen und war mit einem verbesserten krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überleben verbunden – 96 % im Vergleich zu 82 % (P = .016). Dieser Überlebensvorteil blieb auch bei der multivariaten Analyse signifikant (Hazard Ratio , 0,2; P = .03). In anderen Studien konnte jedoch kein Überlebensvorteil für HPV-Positivität nachgewiesen werden. In einer Studie mit 82 Männern, die mit einer Penektomie und einer bilateralen Lymphadenektomie behandelt wurden, waren HPV-positive Tumoren mit einer geringeren Lymphembolisierung durch neoplastische Zellen verbunden, was jedoch nicht zu Unterschieden bei den Lymphknotenmetastasen oder dem 10-Jahres-Gesamtüberleben führte. In einer Studie, die den p53-Status als prognostischen Faktor untersuchte, wurde außerdem festgestellt, dass Patienten mit positivem p53- und HPV-DNA-Test ein schlechteres Gesamtüberleben aufwiesen. Diese widersprüchlichen Ergebnisse könnten auf geografische Unterschiede in der Häufigkeit und Pathogenese von HPV-bedingtem Peniskrebs zurückzuführen sein. Ein besseres Verständnis der genetischen Pfade, die an der malignen Transformation beteiligt sind, könnte unser Verständnis der HPV-Infektion als prognostischer Marker verbessern.

HPV-induzierte genetische und epigenetische Veränderungen

In mehreren Studien wurden die verschiedenen onkogenen Pfade des HPV-induzierten Peniskrebses und des nicht-infektiösen Peniskrebses untersucht, indem die genomischen und epigenetischen Veränderungen beim Peniskrebs ausgewertet wurden. Die onkogenen Eigenschaften der HPV-Infektion hängen mit den viralen Proteinen E6 (das auf den p53-Signalweg einwirkt) und E7 (das auf den Tumorsuppressor Retinoblastom (Rb) einwirkt) zusammen. Insbesondere blockiert die E7-Aktivität auf Rb die Rückkopplungshemmung auf p16Ink4a, was zu einer erhöhten Expression von p16Ink4a führt. In einer Studie mit 53 Peniskrebs-Proben wurden 20 Proben positiv auf HPV-DNA getestet, wobei Hochrisiko-HPV 16 der am häufigsten identifizierte HPV-Typ war (15/20). Von diesen 15 Proben wurden in 13 HPV 16 E6/E7-Transkripte nachgewiesen. Die Immunfärbung für p16Ink4a ergab, dass 12 der 13 Proben eine starke nukleäre und zytoplasmatische Färbung aufwiesen, was die Assoziation einer erhöhten Expression von p16Ink4a mit einer Hochrisiko-HPV-Infektion bestätigte und mit den Befunden bei Zervixläsionen übereinstimmte. Der enge Zusammenhang zwischen einer HPV-Infektion und einer erhöhten Expression von p16Ink4a hat dazu geführt, dass die p16Ink4a-Immunfärbung als Mittel zum HPV-Test eingesetzt wird.

Obwohl die Beeinträchtigung der Tumorsuppressoren p53 und Rb als die kritischsten onkogenen Auswirkungen einer HPV-Infektion angesehen werden, können auch andere genetische Veränderungen von Bedeutung sein. Die veränderte Expression von Mikro-RNAs (miRNAs) wurde bei anderen SCCs infolge einer HPV-Infektion untersucht und könnte für die Störung der Genregulation, die zu onkogenen Effekten führt, von Bedeutung sein. In einer Studie, in der die miRNA-Expression in Peniskrebs-Proben untersucht wurde, war die miR-218-Expression in Proben, die positiv für eine Hochrisiko-HPV-Infektion waren, reduziert. Zusammen mit der Herunterregulierung von p53 und Rb könnte die Reduktion von miR-218 ein wichtiges Ereignis in der HPV-induzierten Karzinogenese sein.

Um genomische Veränderungen infolge einer HPV-Infektion weiter zu charakterisieren, wurde die vergleichende genomische Hybridisierung mit Arrays verwendet, um Tumore nach HPV-Positivität zu vergleichen. In einer Studie wurden 19 Regionen mit genomischen Veränderungen identifiziert, die mit HPV-positiven Tumoren korrelierten. Von diesen Regionen wiesen neun Stellen Veränderungen auf, die den zuvor in Studien über Gebärmutterhalskrebs beschriebenen Veränderungen ähnelten. Dieses Ergebnis könnte das Verständnis der zellulären Veränderungen verbessern, die durch die Integration des viralen Genoms nach einer HPV-Infektion verursacht werden.

Zusätzlich zu genomischen Veränderungen kann eine HPV-Infektion zu epigenetischen Veränderungen führen, die die Onkogenese auslösen und das Überleben vorhersagen können. In einer Studie, in der genomweite Methylierungs-Arrays zur Auswertung von HPV-positiven Penistumorproben verwendet wurden, wurde eine HPV-spezifische epigenetische Signatur erstellt, die hauptsächlich hypomethyliert war. Diese epigenetische Signatur war in der Lage, HPV-assoziierte Tumoren in einer unabhängigen Kohorte von SCC-Tumoren im Kopf- und Halsbereich zu identifizieren. Darüber hinaus konnte eine Gruppe von 30 HPV-spezifischen Methylierungspositionen das krankheitsfreie Überleben in einer Gruppe von Kopf-Hals- und Gebärmutterhalskrebs-Proben vorhersagen. Die Identifizierung dieser epigenetischen Signaturen könnte unser Verständnis der HPV-bedingten Onkogenese verbessern, das Überleben in Gruppen mit HPV-induzierten Krebserkrankungen vorhersagen und potenzielle therapeutische Ziele identifizieren.

Vorbeugung von HPV-Infektion und Peniskrebs

Da es derzeit keine Behandlung für HPV-Infektionen gibt, ist die Vorbeugung der Infektion die einzige Möglichkeit, die Krankheitslast zu verringern. Obwohl die Begrenzung der Zahl der Sexualpartner im Leben als Mittel zur Verringerung des HPV-Infektionsrisikos erforscht wurde, können auch Personen mit nur einem Sexualpartner im Leben eine Infektion entwickeln. Die Verwendung von Kondomen wurde ebenfalls als Mittel zur Verringerung der HPV-Übertragung vorgeschlagen. In einer Studie mit neuen sexuell aktiven Frauen wurde eine 70 %ige Verringerung der HPV-Infektionen nachgewiesen, wenn die Partner bei allen sexuellen Aktivitäten Kondome benutzten.

Die fehlende Beschneidung ist ein bekannter Risikofaktor für Peniskrebs. Es ist jedoch unklar, ob die Beschneidung vor einer HPV-Infektion schützt. In einem Bericht über drei Männer, die als Neugeborene beschnitten wurden und später an Peniskrebs erkrankten, wurde festgestellt, dass bei allen drei Männern in der Vorgeschichte ein Peniskondylom aufgetreten war, und bei einem Patienten wurde im Tumor ein onkogenes HPV nachgewiesen. Diese drei Fälle legen nahe, dass das onkogene Potenzial von HPV trotz neonataler Beschneidung erhalten bleibt. Mehrere Studien haben die HPV-Prävalenz in Abhängigkeit vom Beschneidungsstatus untersucht. In einer Studie mit Männern im College-Alter, die eine Klinik für sexuell übertragbare Krankheiten aufsuchten, schützte eine vorherige Beschneidung nicht vor einer HPV-Infektion. In der multinationalen HIM-Längsschnittstudie unterschieden sich HPV-Inzidenz und Clearance bei beschnittenen Männern nicht signifikant. Studien an erwachsenen Männern, die sich einer Beschneidung unterzogen, haben jedoch eine schützende Wirkung im Vergleich zu Kontrollgruppen gezeigt. In einer Studie aus Uganda wurde bei Männern, die sich einer Beschneidung unterzogen, das Risiko einer HPV-Infektion um 35 % gesenkt. Die Schutzwirkung war bei HPV-Infektionen mit niedrigem und hohem Risiko ähnlich. Dieselbe Gruppe zeigte auch eine kürzere Zeitspanne bis zur Beseitigung von Hochrisiko-HPV-Infektionen bei Männern, die sich einer Beschneidung im Erwachsenenalter unterzogen hatten.

Eine der besten Methoden zur Verringerung von HPV-Infektionen ist die Impfung. Eine große Impfstudie bei Männern zeigte eine signifikante Verringerung von HPV-Infektionen und genitalen Läsionen durch den Impfstoff. In der Impfgruppe traten keine Fälle von PeIN auf, was darauf hindeutet, dass die Impfung im Laufe der Zeit sowohl präkanzeröse als auch bösartige Läsionen verringern kann. Im Jahr 2009 wurde der vierwertige HPV-Impfstoff für Männer im Alter von 9 bis 26 Jahren zugelassen. Das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zog die HPV-Impfung von Männern 2009 erstmals als Option in Betracht, empfahl die Routineimpfung jedoch erst 2011. Die jüngste Aktualisierung des ACIP empfiehlt die routinemäßige Impfung von Männern ab einem Alter von 11 oder 12 Jahren mit dem vierwertigen oder neunwertigen Impfstoff und empfiehlt die Impfung auch für Männer im Alter von 13 bis 21 Jahren, die noch keinen Dreifach-Impfzyklus durchlaufen haben. Männer im Alter von 22 bis 26 Jahren können geimpft werden, insbesondere Männer, die Sex mit Männern haben, und solche, die immungeschwächt sind. Derzeit gehen weder das National Comprehensive Cancer Network noch die Leitlinien der European Association of Urology auf die Impfung als Methode zur Reduzierung der Entwicklung von Peniskrebs ein. Künftige Studien, die den Nutzen und die Kosteneffizienz der Impfung bestätigen, könnten die Nutzung verbessern.

Schlussfolgerung

HPV-Infektionen sind die häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen und ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung von Peniskrebs. Hochrisiko-HPV-Infektionen treten bei etwa 40 % der Peniskrebsfälle in den Industrieländern auf. Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen HPV-Infektion und maligner Transformation birgt das Potenzial für künftige prognostische Marker und Behandlungsziele. Derzeit gibt es keine Behandlung für HPV-Infektionen, außer der Behandlung von Hautläsionen. Es wurde ein wirksamer und sicherer Impfstoff entwickelt, der die Häufigkeit genitaler Läsionen verringern könnte, wobei zu erwarten ist, dass auch Krebs verhindert wird. Ein verstärkter Einsatz des Impfstoffs, wie er von der CDC empfohlen wird, könnte sowohl für Männer als auch für Frauen langfristige gesundheitliche Vorteile bringen.

Finanzielle Offenlegung:Die Autoren haben kein wesentliches finanzielles Interesse an den Herstellern der in diesem Artikel erwähnten Produkte oder Anbietern von Dienstleistungen oder unterhalten sonstige Beziehungen zu diesen.

1. Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Genitale HPV-Infektion und damit verbundene Läsionen bei Männern. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. Inzidenz und Clearance einer genitalen humanen Papillomavirusinfektion bei Männern (HIM): eine Kohortenstudie. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Natural history of genital warts. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: coinfection with cutaneous carcinogenic human papillomavirus type 8 and genital papillomaviruses in a carcinoma in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warzige/basaloide penile intraepitheliale Neoplasien sind in nicht-endemischen Regionen für Peniskrebs häufiger als differenzierte penile intraepitheliale Neoplasien im Vergleich zu endemischen Gebieten: eine vergleichende Studie zwischen pathologischen Serien aus Paris und Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epitheliale Läsionen im Zusammenhang mit invasiven Plattenepithelkarzinomen des Penis: eine pathologische Studie von 288 Fällen. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in der Krebsinzidenz in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human papillomavirus vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Peniskrebs: Epidemiologie, Pathogenese und Prävention. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Humanes Papillomavirus ist eine notwendige Ursache von invasivem Gebärmutterhalskrebs weltweit. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Human papillomavirus prevalence and type distribution in penile carcinoma. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Value of p16(INK4a) in the pathology of invasive penile squamous cell carcinomas: a report of 202 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Humanes Papillomavirus und Überleben von Patienten mit oropharyngealem Krebs. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer and association with clinical outcome. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papillomavirus as a prognostic factor in carcinoma of the penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 als neuer prognostischer Faktor für Lymphknotenmetastasen bei Peniskarzinom: Analyse von 82 Patienten, die mit Amputation und bilateraler Lymphadenektomie behandelt wurden. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. The role of human papilloma virus in urological malignancies. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profiling of expression of human papillomavirus-related cancer miRNAs in penile squamous cell carcinomas. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomic profiling of human penile carcinoma predicts worse prognosis and survival. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetics markers of metastasis and HPV-induced tumorigenesis in penile cancer. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal circumcision and invasive squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases and a review of the literature. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Male circumcision and the incidence and clearance of genital human papillomavirus (HPV) infection in men: the HPV Infection in Men (HIM) cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effect of male circumcision on the prevalence of high-risk human papillomavirus in young men: results of a randomized controlled trial conducted in Orange Farm, South Africa. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Männliche Beschneidung zur Prävention von HSV-2- und HPV-Infektionen und Syphilis. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Male circumcision decreases acquisition and increases clearance of high-risk human papillomavirus in HIV-negative men: a randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.