Die Bedeutung der Senkung des Plasmacholesterins für die Verringerung des kardiovaskulären Risikos wurde in großen klinischen Studien mit Statinen eindeutig nachgewiesen. Doch trotz der eindeutigen Risiken einer Hyperlipidämie und der erwiesenen Vorteile lipidsenkender Therapien erreicht in der klinischen Praxis derzeit nur eine Minderheit der Patienten die empfohlenen Behandlungsziele für Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin.1,2 Es werden zwar mehr Patienten als je zuvor zur Lipidsenkung behandelt, doch besteht nach wie vor ein erhebliches Maß an Unterversorgung. Dies ist auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen, u. a. auf die mangelnde Therapietreue der Patienten, Probleme mit der Verträglichkeit, eine uneinheitliche ärztliche Nachsorge, die unzureichende Dosierung der verfügbaren Lipidsenker und die Tatsache, dass die Medikamente selbst nicht optimal sind.
Statine werden in großem Umfang verschrieben und haben sich als Erstlinientherapie für die Primär- und Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit etabliert. Der Nutzen der Behandlung ist jedoch von Patient zu Patient unterschiedlich. Genetische Variationen können zu interindividuellen Unterschieden in der klinischen Wirksamkeit der medikamentösen Therapie beitragen, und es wurden erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung häufiger genetischer Polymorphismen erzielt, die das Ansprechen auf eine Statintherapie beeinflussen. Bislang wurden mehr als 30 Kandidatengene, die mit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Statinen zusammenhängen, als potenzielle Determinanten für das Ansprechen auf eine LDL-Cholesterinsenkung untersucht.3
Eine wichtige Verbindung besteht auch zwischen der Cholesterinaufnahme aus der Nahrung und der Cholesterinproduktion. Die Hemmung der Cholesterinsynthese durch Statine erhöht die Cholesterinabsorption, und die Verringerung der Cholesterinabsorption erhöht die Cholesterinsynthese. Dies erklärt teilweise, warum es bei vielen Patienten schwierig ist, die LDL-Zielwerte zu erreichen. Der intestinale Cholesterinpool ist ebenfalls eine wichtige Quelle für Cholesterin im Blut und wird aus der Gallensekretion und der Ernährung gewonnen. Etwa die Hälfte des intestinalen Cholesterins wird in den Blutkreislauf aufgenommen. Die Absorption von überschüssigem Cholesterin kann die in der Leber gespeicherte Cholesterinmenge erhöhen, was zu einer vermehrten Sekretion von Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) und zur Bildung von LDL-Cholesterin sowie zu einer Herunterregulierung der LDL-Rezeptoraktivität führt, was wiederum einen Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels im Plasma zur Folge hat. Zu den genetischen Variationen an Genorten, die sich auf die intestinale Cholesterinabsorption auswirken, gehören Apolipoprotein (Apo) E4, die Adenosintriphosphat-bindenden Kassettentransporter G5 und G8, die Cholesterinproduktion wie die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMGCoa)-Reduktase und der Lipoproteinabbau wie ApoB und der LDL-Rezeptor. Sie alle können eine Rolle bei der Modulation der Ansprechbarkeit spielen, ebenso wie Gene, die am Metabolismus von Statinen beteiligt sind, z. B. Cytochrom P450.3
Cholesterinstoffwechsel mit Schwerpunkt auf Synthese und Absorption
Der Cholesterinspiegel des Menschen hängt von mehreren miteinander verbundenen Prozessen ab: seiner Synthese (hauptsächlich in der Leber, den endokrinen Organen, Muskeln und der Haut), der Absorption aus der Nahrung und der Ausscheidung über die Galle (siehe Abbildung 1). Das Gleichgewicht zwischen diesen Prozessen variiert von Person zu Person, wobei bei einigen ein relativ hoher Anteil an hepatischer Synthese, bei anderen dagegen eine hohe Absorption aus der Nahrung zu verzeichnen sein kann. Von dem im Darm absorbierten Cholesterin stammen etwa 75 % aus biliären Quellen, die den enterohepatischen Kreislauf durchlaufen, während etwa 25 % aus der Nahrung stammen (siehe Abbildungen 2 und 3).4 Während die intestinale Absorption von Gallensäuren unter normalen Bedingungen im Wesentlichen vollständig ist, variiert die Cholesterinabsorption bei gesunden erwachsenen Probanden zwischen 29 und 81 % (Mittelwert 56 %), die im Dünndarm absorbiert werden. Diese Schwankungsbreite wurde in vielen Studien beobachtet, in denen die Cholesterinabsorption zwischen 25 und 75 % lag.4
Bei Probanden, die eine konsistente Ernährung zu sich nehmen, ist sowohl die fraktionierte als auch die absolute Cholesterinabsorption negativ mit der Cholesterinsynthese verbunden.5 Dieser dynamische Prozess reagiert auf die Ernährung. Eine typische nordamerikanische Diät enthält etwa 450 mg Cholesterin pro Tag (wovon 55 % absorbiert werden), während die Cholesterinsynthese bei einer solch bescheidenen Cholesterin-Diät bei 11-13 mg/kg/Tag liegt.6 Eine verringerte Absorptionseffizienz und eine verringerte Cholesterinsynthese, die mechanistisch mit einer verringerten HMGCoa-Reduktase-Aktivität in Verbindung gebracht wurde, sind die wichtigsten Ausgleichsmechanismen für eine erhöhte Nahrungsaufnahme. Andere Mechanismen, wie z. B. eine erhöhte biliäre Wiederausscheidung von Cholesterin oder eine erhöhte fäkale Gallensäureausscheidung, spielen eine untergeordnete Rolle im Kompensationsprozess6 , und eine erhöhte Gallensäuresynthese ist variabel. McNamara und Kollegen untersuchten die Auswirkungen einer Änderung des Cholesteringehalts in der Nahrung und der Qualität der Fette (von mehrfach ungesättigten zu gesättigten Fetten), um festzustellen, welches der wichtigste Bestimmungsfaktor für den Serumcholesterinspiegel ist. Bei einer Erhöhung der Cholesterinmenge in der Nahrung von 250 mg pro Tag auf 800 mg pro Tag wurden eine geringere Effizienz der Cholesterinabsorption und eine geringere hepatische Synthese festgestellt. Die wichtigste Determinante für den Plasmacholesterinspiegel war jedoch die Fettqualität der Mahlzeiten.7 Die Reaktion des Plasmacholesterins auf eine Erhöhung des Cholesterinspiegels in der Nahrung um 100 mg/Tag beträgt im Durchschnitt nur 2,2 mg/dl (siehe Abbildung 4).
McNamara und Kollegen zeigten, dass zwar etwa zwei Drittel der Probanden eine erhöhte Cholesterinzufuhr kompensieren können, die wichtigere und beständigere Determinante des Gesamtcholesterinspiegels (TC) und des LDL-Cholesterinspiegels im Plasma jedoch die Qualität des Nahrungsfetts (gesättigt versus ungesättigt) ist als der Cholesteringehalt an sich.7 Ein extremes Beispiel für die strenge Regulierung dieser Prozesse ist der Fallbericht eines Mannes, der 25 Eier (5 g Cholesterin) pro Tag isst, aber einen normalen Plasmacholesterinspiegel hat. Dieser Mann nahm nur 18 % des mit der Nahrung aufgenommenen Cholesterins auf, verglichen mit 55 % bei Kontrollpersonen, die durchschnittlich 220 mg Cholesterin pro Tag zu sich nahmen.8 Tatsächlich nimmt die endogene Cholesterinsynthese mit steigendem Cholesterinkonsum ab; dies ist eine abgestufte Reaktion innerhalb des normalen Bereichs des täglichen Cholesterinkonsums von 26-650 mg.9 Eine hochgradige Unterdrückung der endogenen Cholesterinsynthese wird bei den Massai in Ostafrika beobachtet, die trotz einer fett- und cholesterinreichen Ernährung (die hauptsächlich aus Zebu-Rindermilch, Kuhblut und gelegentlichem Fleisch besteht und 66 % der Kalorien aus Fett und 600-2.000 mg Cholesterin/Tag liefert) und einer hohen Cholesterinaufnahme über die Nahrung einen niedrigen Serumcholesterinspiegel und eine geringe Prävalenz von Atherosklerose aufweisen, die bei der Nekropsie histologisch festgestellt wurde.10 Schätzungen zufolge reagieren 15-25 % der Bevölkerung übermäßig stark auf Cholesterin in der Nahrung. Hyper-Responder auf diätetisches Cholesterin reagieren fast dreimal stärker auf diätetisches Cholesterin als die übrige Bevölkerung (siehe Tabelle 1).
Ob ein bestimmter Patient hauptsächlich Cholesterin absorbiert („Absorber“), Cholesterin synthetisiert („Synthesizer“) oder einen intermediären Phänotyp („gemischt“) aufweist, kann für die lipidsenkende Therapie wichtig sein. Personen mit einem Hyperabsorber-Phänotyp haben nicht nur deutlich andere Lipid- und Lipoproteinwerte als Personen mit einem Synthesizer-Phänotyp, sondern sie sprechen auch möglicherweise nicht optimal auf eine Statintherapie an. Das Studienprotokoll der Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) sah eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis von 20 auf 40 mg/Tag bei Patienten vor, die nach sechs Wochen keinen TC-Wert unter 5,2 mmol/l erreichten.11
Eine ähnliche Titration wurde auch in der IDEAL-Studie (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy) angewandt.12 Vergleicht man die Patienten, die eine Erhöhung der Dosis benötigten (poor responders), mit einer Untergruppe von Patienten, die dies nicht taten (good responders), so zeigen sich Unterschiede im Cholesterinstoffwechsel. Die Patienten mit gutem Ansprechen hatten höhere Ausgangswerte für Cholesterinsynthesemarker und niedrigere Werte für Absorptionsmarker als die Patienten mit schlechtem Ansprechen.
In einer anderen Teilstudie der 4S-Studie wurde das Cholestanol bei 867 Patienten zu Beginn der Studie bestimmt, bevor sie auf Placebo oder Simvastatin randomisiert wurden, und die Population wurde in Quartile des Cholestanol:Cholesterin-Verhältnisses stratifiziert.13 Die Patienten im untersten Quartil, die für Patienten mit einer stärkeren Cholesterinsynthese und einer geringeren Cholesterinabsorption stehen, wiesen die stärksten Reaktionen auf Simvastatin und die stärkste Verringerung der Vorläufersterine auf; dies steht im Einklang mit der stärkeren Hemmung der Cholesterinsynthese bei Patienten, die in erster Linie Cholesterin synthetisieren, obwohl die Simvastatin-Dosis bei mehr Patienten, die wenig Cholesterin synthetisieren, erhöht wurde.
Ähnliche Daten wurden für Atorvastatin berichtet, bei dem 20 oder 40 mg/Tag (durchschnittlich 29 mg/Tag) über ein Jahr hinweg das Campesterol um etwa 80 % erhöht und das Lathosterol um 50 % reduziert wurde. Diese Verringerung der Cholesterinvorstufen korrelierte mit der Verringerung des TC. Interessanterweise sprachen Patienten mit höheren Ausgangswerten bei den Cholesterinabsorptionsmarkern schlechter auf Atorvastatin an.14 Diese Ergebnisse, die Veränderungen bei den Markern für die Cholesterinsynthese und -absorption aufzeigen, wurden in Interventionsstudien mit Statinen bestätigt, die die Sterinbilanz und die fraktionierte Absorption verwendeten.15 Dieser Rebound-Anstieg der Cholesterinabsorption bei der Einnahme von Statinen könnte erklären, warum ein kleiner Teil der behandelten Patienten bei der langfristigen Nachbeobachtung weniger gut auf die Statine anspricht.16
Auch bei der Hemmung der Cholesterinabsorption wurde ein Rebound-Anstieg der Cholesterinsynthese festgestellt. Patienten mit gehemmter Cholesterinabsorption, z. B. solche mit Darmresektionen oder Zöliakie, haben eine erhöhte Cholesterinsynthese, die durch die Sterinbilanz und erhöhte Synthesemarker bestimmt wird.17 Dieser Effekt ist auch bei der Pharmakotherapie zu beobachten. Ezetimib verringerte die fraktionierte Cholesterinabsorption von 50 auf 23 %, d. h. um 54 % (p<0,001), und diese Wirkung wurde auch durch eine Verringerung des Verhältnisses von Campesterin und Sitosterol zu Cholesterin um 41 bzw. 34 % bestätigt. Umgekehrt steigerte Ezetimib 10mg/Tag die Synthese um 89% (p<0,001) durch das Steringleichgewicht und erhöhte auch das validierte Surrogat der Cholesterinsynthese, das Lathosterol:Cholesterin-Verhältnis, um 72% (p<0,001).18
Auch die Fütterung mit Stanolesterin zur Verringerung der Cholesterinabsorption verringert Marker der Absorption (Cholestanol und Pflanzensterine), während die Erhöhung der Cholesterinvorläufersterine und die Erhöhung des Verhältnisses von Vorläufersterin:Pflanzensterin negativ mit der LDL-Cholesterin-Reaktion auf die Stanolesterinfütterung korreliert.19
Aus einer 4S-Untergruppe hatten Patienten unter Statintherapie, die aufgrund eines hohen Ausgangsverhältnisses von Cholestanol:Cholesterin (was auf eine signifikante Cholesterinabsorption hindeutet) ausgewählt wurden, eine 7%ige Senkung des TC und eine 12%ige Senkung des LDL-Cholesterins, nachdem sie mit Sitostanolestermargarine behandelt worden waren, während diejenigen mit einem niedrigen Verhältnis von Cholestanol:Cholesterin keine signifikante Senkung des TC oder LDL-Cholesterins aufwiesen.20 Die klinische Bedeutung der Hemmung der Cholesterinabsorption sollte nicht unterschätzt werden, da die nahezu vollständige Hemmung dieses Weges bei Typ-2-Diabetikern mit einer Kombination aus Neomycin und Stanolesterestermargarine das LDL-Cholesterin um 37 % senkte.21
In einer Untergruppenanalyse von 868 Patienten, die an der 4S-Studie teilnahmen, hatten diejenigen im höchsten Quartil von Cholestanol:Cholesterin keinen klinischen Nutzen von einer Simvastatin-Therapie und ein 2,2-fach erhöhtes Risiko für schwere kardiale Ereignisse im Vergleich zu Patienten im niedrigsten Quartil.22 Das fehlende Ansprechen der Serumlipide bei Patienten mit einem „Absorber“-Phänotyp führt also zu einem erhöhten Risiko für einen harten klinischen Endpunkt. Umgekehrt ist zu erwarten, dass Patienten, die auf Statine nicht ansprechen, d. h. Absorber sind, besser auf antiresorptive Wirkstoffe ansprechen. In einer Gruppe von Patienten mit Hypercholesterinämie, die eine Statintherapie erhielten, sprachen Hyporesponder auf die Statintherapie und Hyperresponder auf Ezetimib an. Dies steht im Einklang mit der Notwendigkeit, einzelne Patienten mit unterschiedlichen therapeutischen Modalitäten zu behandeln.23 Tatsächlich reichten die individuellen Reaktionen auf Ezetimib von einer 6- bis zu einer 60-prozentigen Senkung des LDL-Cholesterins; dies steht im Gegensatz zum Durchschnitt von 20 %, der in Bevölkerungsstudien berichtet wird, in denen keine Analyse der interindividuellen Variation vorgenommen wird.
Ein Verständnis des Cholesterinstoffwechsels kann auch nützlich sein, um die Behandlung von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu „normalen“ Patienten zu leiten. Bei Patienten, die heterozygot für eine familiäre Hypercholesterinämie sind, sagte ein höherer Plasmamevalonsäurewert (ein Surrogat für die Cholesterinsynthese)24 ein gutes Ansprechen auf eine Statintherapie voraus, und die Patienten mit einem guten Ansprechen zeigten eine stärkere Senkung der Plasmamevalonsäurekonzentration unter der Behandlung. Darüber hinaus war der Genotyp E4, der mit einer relativ größeren Cholesterinabsorption in Verbindung gebracht wird, bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die schlecht auf eine Statintherapie ansprachen, häufiger anzutreffen als bei Patienten, die gut darauf ansprachen. Der Schweregrad der zugrundeliegenden Mutation im LDL-Rezeptor hatte keinen prädiktiven Wert.25
Die höhere Prävalenz des metabolischen Syndroms und kardiovaskulärer Erkrankungen, die bei Südasiaten, Afroamerikanern und Hispanoamerikanern beobachtet wird, unterstreicht die Notwendigkeit, den Cholesterinstoffwechsel in verschiedenen ethnischen Gruppen zu erforschen. Die zunehmende Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in diesen Bevölkerungsgruppen hängt teilweise mit dem Leben in den Städten und der Übernahme westlicher Lebens- und Ernährungsgewohnheiten zusammen. Obwohl in jüngster Zeit nur wenige formelle Untersuchungen des Cholesterinstoffwechsels in verschiedenen ethnischen Gruppen durchgeführt wurden, lässt die Extrapolation verfügbarer Daten aus anderen ethnischen Gruppen darauf schließen, dass sich der Cholesterinstoffwechsel in den zu Diabetes neigenden Bevölkerungsgruppen mit zunehmender Gewichtszunahme und dem Auftreten des metabolischen Syndroms von einem „Absorber“- zu einem „Synthetisierer“-Phänotyp verschiebt. Mehrere überfällige Statin-Studien in diesen Bevölkerungsgruppen, wie die Untersuchung von Rosuvastatin in südasiatischen Probanden (IRIS), werden wertvolle Informationen über den Cholesterinstoffwechsel in diesen Bevölkerungsgruppen liefern. Das Verständnis des veränderten Cholesterinstoffwechsels ist auch wichtig, wenn wir unseren Patienten Ernährungsempfehlungen geben. Es ist inzwischen anerkannt, dass die Senkung des Cholesterinspiegels in der Ernährung nicht so wichtig ist wie die Reduzierung gesättigter Fette und die Gewichtsabnahme.
Implikationen und Schlussfolgerungen
Die Erkenntnis, dass genetische und umweltbedingte Faktoren zu Unterschieden im Cholesterinstoffwechsel führen, ist von klinischer Bedeutung für die Behandlung der Hyperlipidämie. Auch wenn Statine noch viele Jahre lang der Goldstandard für die Behandlung der Hypercholesterinämie bleiben werden, erreichen viele Hochrisikopatienten die LDL-Zielwerte nicht oder vertragen die Statine nicht. Da wir die therapeutischen Möglichkeiten haben, sowohl die Cholesterinabsorption als auch die Cholesterinsynthese zu hemmen, sind wir in der Lage, die LDL-Therapie individuell anzupassen. In Kombination mit einem Statin und Ezetimib ist eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um mehr als 65 % möglich. Da wir niedrigere LDL-Cholesterin-Zielwerte anstreben, werden wir immer häufiger Kombinationspräparate einsetzen müssen. Die Kenntnis des Cholesterinstoffwechsels des Patienten und damit der optimalen Behandlungsmethode für einen bestimmten Patienten kann jedoch die Behandlungskosten senken, die Nebenwirkungen aufgrund der unnötigen Verschreibung von Medikamenten minimieren und – was am wichtigsten ist – die Zahl der Hochrisikopatienten erhöhen, die ihr Ziel-LDL-Cholesterin von <1,8mmol/l (70mg/dl) erreichen.