Sargon II. (721-705) und Marduk-apal-iddina von Babylonien
Es war wahrscheinlich ein jüngerer Bruder von Schalmaneser, der 721 den Thron von Assyrien bestieg. Er nahm den alten Namen Sharru-kin (Sargon in der Bibel) an, was „rechtmäßiger König“ bedeutet, und sicherte sich die Unterstützung der Priesterschaft und der Kaufleute, indem er die verlorenen Privilegien wiederherstellte, insbesondere die Steuerbefreiung der großen Tempel. Der Wechsel des Herrschers in Assyrien löste eine weitere Krise in Babylonien aus. Ein aramäischer Fürst aus dem Süden, Marduk-apal-iddina II. (der biblische Merodach-Baladan), ergriff 721 die Macht in Babylon und konnte sie mit Hilfe von Humbanigasch I. von Elam bis 710 behalten. Ein erster Versuch Sargons, Babylonien zurückzuerobern, schlug fehl, als Elam ihn 721 besiegte. Im selben Jahr wurde die langwierige Belagerung von Samaria beendet. Die samarische Oberschicht wurde deportiert, und Israel wurde zu einer assyrischen Provinz. Samaria wurde mit Syrern und Babyloniern neu besiedelt. Juda blieb durch Tributzahlungen unabhängig. Im Jahr 720 schlug Sargon einen Aufstand in Syrien nieder, der von Ägypten unterstützt worden war. Dann besiegte er sowohl Hanunu von Gaza als auch eine ägyptische Armee nahe der ägyptischen Grenze. In den Jahren 717 und 716 unternahm er Feldzüge in Nordsyrien und machte den bis dahin unabhängigen Staat Karkemisch zu einer seiner Provinzen. Er begab sich auch nach Kilikien, um weitere Übergriffe der Phryger unter König Midas (assyrisch: Mitā) zu verhindern.
Um seinen Verbündeten, den Staat Mannai in Aserbaidschan, zu schützen, unternahm Sargon 719 einen Feldzug in den Iran und gliederte Teile von Medien als Provinzen in sein Reich ein; 716 wurde jedoch ein weiterer Krieg notwendig. Zur gleichen Zeit bereitete er einen Großangriff gegen Urartu vor. Unter der Führung des Kronprinzen Sennacherib drangen Heere von Agenten in Urartu ein, das auch von Norden her von den Kimmeriern bedroht wurde. Viele ihrer Botschaften und Berichte sind erhalten geblieben. Die längste jemals von den Assyrern verfasste Inschrift über ein einjähriges Unternehmen (430 sehr lange Zeilen) ist diesem Urartu-Feldzug von 714 gewidmet. Sie ist im Stil eines ersten Berichts an den Gott Aschur verfasst und mit ergreifenden Beschreibungen von Naturlandschaften durchsetzt. Die starken Punkte von Urartu müssen gut befestigt gewesen sein. Sargon versuchte, sie zu umgehen, indem er durch die Provinz Mannai zog und die medischen Fürstentümer auf der Ostseite des Urmia-Sees angriff. In der Zwischenzeit hatte Rusa von Urartu in der Hoffnung, die assyrischen Truppen zu überraschen, den engen Pass zwischen dem Urmia-See und dem Berg Sahand geschlossen. Sargon, der dies voraussah, führte eine kleine Gruppe von Reitern zu einem Überraschungsangriff, der zu einem großen Sieg für die Assyrer führte. Rusa floh und starb. Die Assyrer drangen weiter vor und zerstörten alle Städte, Befestigungen und sogar die Bewässerungsanlagen von Urartu. Sie eroberten nicht Tuschpa (die Hauptstadt), sondern nahmen die Bergstadt Muṣaṣir ein. Die Beute war immens. In den folgenden Jahren fanden nur noch kleinere Feldzüge in Medien und Ostanatolien sowie gegen Aschdod in Palästina statt. König Midas von Phrygien und einige Städte auf Zypern waren durchaus bereit, Tribut zu zahlen.
Sargon war nun frei, mit Marduk-apal-iddina von Babylonien abzurechnen. Von seinem Verbündeten Shutruk-Nahhunte II. von Elam im Stich gelassen, hielt es Marduk-apal-iddina für das Beste, zunächst in sein Heimatland am Persischen Golf und später nach Elam zu fliehen. Da sich der aramäische Fürst bei seinen Untertanen sehr unbeliebt gemacht hatte, wurde Sargon als Befreier Babyloniens gefeiert. Er entsprach den Wünschen der Priesterschaft und stürzte gleichzeitig den aramäischen Adel. Er begnügte sich mit dem bescheidenen Titel eines Statthalters von Babylonien.
Zunächst residierte Sargon in Kalakh, doch dann beschloss er, nördlich von Ninive eine völlig neue Hauptstadt zu gründen. Er nannte die Stadt Dur-Scharrukin-„Sargonsburg“ (das heutige Khorsabad, Irak). Seinen Palast errichtete er auf einer hohen Terrasse im nordöstlichen Teil der Stadt. Die kleineren Tempel der Hauptgötter wurden innerhalb des Palastvierecks errichtet, das von einer besonderen Mauer umgeben war. Diese Anordnung ermöglichte es Sargon, die Priester besser zu beaufsichtigen, als es in den alten, großen Tempelanlagen möglich gewesen war. Eine Folge dieser Gestaltung war, dass die Figur des Königs die Götter etwas in den Hintergrund drängte und dadurch an Bedeutung gewann. Sargon wollte, dass sein Palast der Größe seines Reiches entsprach, und plante ihn in monumentalen Dimensionen. Steinreliefs von zwei geflügelten Stieren mit menschlichen Köpfen flankierten den Eingang; sie waren viel größer als alles Vergleichbare, das zuvor gebaut worden war. Die Wände waren mit langen Reihen von Flachreliefs verziert, die Kriegsszenen und festliche Prozessionen zeigten. Ein Vergleich mit einer gut ausgeführten Stele des babylonischen Königs Marduk-apal-iddina zeigt, dass die schönen Künste Assyriens die babylonischen weit übertrafen. Sargon stellte seine Hauptstadt nie fertig, obwohl zwischen 713 und 705 v. Chr. Zehntausende von Arbeitern und Hunderte von Handwerkern an der großen Stadt arbeiteten. Doch abgesehen von einigen prächtigen Gebäuden für die Beamten wurden nur wenige dauerhafte Bauten im Wohnbereich fertiggestellt. Im Jahr 705 wurde Sargon bei einem Feldzug im Nordwesten Irans in einen Hinterhalt gelockt und getötet. Sein Leichnam blieb unbestattet und wurde von Raubvögeln aufgefressen. Sargons Sohn Sennacherib, der sich mit seinem Vater zerstritten hatte, war geneigt, mit den Priestern zu glauben, dass sein Tod eine Strafe der vernachlässigten Götter der alten Hauptstädte war.