Mechanismus
Der Prozess der Ketogenese beginnt mit Fettacyl-CoA-Molekülen. Diese Moleküle entstehen bei der Lipolyse langkettiger Fettsäuren durch hormonempfindliche Lipase. Triglycerine und Aminosäuren können ebenfalls Quellen für Acetyl-CoA sein; diese Quellen machen jedoch in der Regel weniger als 10 % der Gesamtmenge aus. Die Regulierung der hormonempfindlichen Lipase (HSL) erfolgt über eine negative Rückkopplung durch einen Anstieg der Insulin- und Glukosekonzentration. Eine positive Rückkopplung durch Glucagon und beta-adrenerge Katecholamine erhöht die HSL-Aktivität, um mehr Fettacyl-CoA-Moleküle bereitzustellen. Die HSL-Regulierung erfolgt über die Phosphorylierung durch die Proteinkinase A (PKA). PKA wird durch zyklisches AMP (cAMP) aktiviert, das dem von den Hormonen beeinflussten Zelloberflächenrezeptor direkt nachgeschaltet ist. Die Fettsäuren passieren die Zellmembran und zirkulieren im Blut. Bestimmte Körpergewebe wie Skelettmuskel, Herzmuskel und Leber können Fettsäuren als Energiequelle nutzen, während das Gehirn Fettsäuren nicht zur Energiegewinnung nutzen kann und Ketonkörper als Energieträger aus den Fettspeichern verwenden muss.
Fettsäuren im Blut werden in Ketonkörper umgewandelt, wenn der Insulinspiegel niedrig und die Fettsäurekonzentration hoch ist. Der Transport von Fettacyl-CoA in die Lebermitochondrien erfolgt über das Carnitin-Shuttle-System. An diesem System sind zwei Transmembranproteine beteiligt, die Fatty Acyl CoA-Moleküle durch die Mitochondrienmembran transportieren. Das erste Protein ist Carnitin-Palmityl-Transferase I (CPT I). Dieses Protein auf der zytosolischen Seite der Mitochondrienmembran überträgt das Fettacyl-CoA über die äußere Membran. Während dieses Prozesses wird ein Carnitinmolekül an das Fettacyl-CoA-Molekül angehängt, um ein Acylcarnitin zu bilden. Das Acylcarnitin wird von einem Transporterprotein namens Carnitin/Acylcarnitin-Translokase durch die mitochondriale Matrix transportiert. An der inneren Mitochondrienmembran wird das Acylcarnitinmolekül durch CPT 2 wieder in Acyl-CoA und Carnitin umgewandelt.
Bei der Ketonsynthese in der Leber werden aus zwei Acetyl-CoA-Molekülen Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat hergestellt. Dieser Prozess beginnt in den Mitochondrien der Leber nach dem Transport des Fettacyl-CoA-Moleküls in die innere Mitochondrienmembran durch den Carnitin-Shuttle. Die Fettacyl-CoA-Moleküle werden einer Beta-Oxidation unterzogen, um zu Acetyl-CoA-Molekülen zu werden. Acetyl-CoA-Moleküle werden entweder durch Acetyl-CoA-Carboxylase in Malonyl-CoA oder durch 3-Ketothiolase in Acetoacetyl-CoA umgewandelt. Malonyl-CoA dient als negative Rückkopplung zum CPT-1 der Leber. Acetoacetyl-CoA wird durch die HMG-CoA-Synthase weiter in 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) umgewandelt. Die HMG-CoA-Synthase ist für diesen Prozess von entscheidender Bedeutung, da sie den ratenbegrenzenden Schritt für die Synthese von Ketonkörpern darstellt. Die Regulation der HMG-CoA-Synthase wird durch Glucagon positiv und durch Insulin negativ beeinflusst. HMG-CoA wird schließlich durch die HMG-CoA-Lyase in Acetoacetat umgewandelt. An diesem Punkt kann Acetoacetat durch die 3HB-Dehydrogenase in 3-B-Hydroxybutyrat (3HB) umgewandelt werden. Acetoacetat und 3HB sind organische Säuren, die frei durch die Zellmembranen in das Blut und andere Organe des Körpers diffundieren.
Wenn sie in den Mitochondrien entfernter Organe ankommen, werden die Ketonkörper zur Energiegewinnung genutzt. Der erste Schritt ist ein Enzym, das Acetoacetat in Acetoacetyl-CoA umwandelt. Das Enzym, das für diese Umwandlung verantwortlich ist, heißt Succinyl-CoA-Oxosäure-Transferase (SCOT) und ist der ratenbegrenzende Schritt für die energetische Verwertung von Ketonen. Hohe Konzentrationen von Acetoacetat wirken sich negativ auf die SCOT aus und verringern die Ketonumwandlung. Schließlich wird Acetoacetyl-CoA durch Methylacetoacetyl-CoA-Thiolase in Acetyl-CoA umgewandelt.
Acetyl-CoA kann in Citrat umgewandelt und durch den Zitronensäurezyklus geschleust werden, um FADH2 und NADH zu erzeugen, oder es kann in Oxalacetat umgewandelt und in der Gluconeogenese verwendet werden.