Gardell ist bekannt für seine komödiantischen Rollen und wurde von Jackie Gleason beeinflusst. Er hat auch Richard Pryor, George Carlin, John Candy und John Belushi als seine Einflüsse genannt. Obwohl Bonkerz ihm half, seine Comedy-Karriere zu starten, hat er die Unterstützung durch seine Großmutter gewürdigt, indem er sagte: „Sie sagte mir, als ich 8 Jahre alt war, dass ich ein Komiker sein könnte“. Vor Mike & Molly verriet Gardell, dass er eine Karriere beim Radio in Erwägung zog, nachdem das Unterwegssein für seine Comedy-Nummer seine Familienzeit zu beeinträchtigen begann. Er hat in mehreren Spielfilmen mitgewirkt, darunter Bad Santa (mit Billy Bob Thornton), You, Me, and Dupree (mit Owen Wilson) und Avenging Angelo (mit Sylvester Stallone und Anthony Quinn). Außerdem hatte er zahlreiche wiederkehrende Rollen in verschiedenen US-Fernsehserien, darunter NBCs Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk und The King of Queens. Gardell trat als er selbst in der Comedy Central-Serie Make Me Laugh auf. Anschließend trat er in Millers Fernsehsendung Dennis Miller auf, die auf dem US-Finanznachrichtensender CNBC ausgestrahlt wurde (und in der er „Mann-auf-der-Straße“-Interviews führte). Besonders erwähnenswert ist, dass er eine SNL-ähnliche Wohltätigkeitsvorstellung eines Stücks namens Winter Park Live kreierte und inszenierte, dessen Erlöse an Comic Relief gespendet wurden.
Gardell tritt weiterhin wöchentlich beim lokalen Radiosender seiner Heimatstadt, WDVE, auf und ist in der DVE Morning Show zu hören. Gardell trat auch bei Chelsea Lately als Teilnehmer einer Talkrunde auf. Gardell trat 2007 in einem Special für Comedy Central Presents auf, das am 4. April 2008 ausgestrahlt wurde. Gardell spielte auch den Gastgeber von Pizza Talk, einer imaginären Fernsehserie, in Werbespots für Round Table Pizza. Im Jahr 2006 wurde Gardells erstes Comedy-Album Billy Gardell: Throwback veröffentlicht.
Von September 2010 bis Mai 2016 spielte Gardell die Hauptrolle in Mike & Molly, an der Seite von Melissa McCarthy. Im November 2011 lieh er seine Stimme dem Weihnachtsmann in Ice Age: A Mammoth Christmas. Sein Stand-up-Special Halftime wurde 2011 veröffentlicht und auf Comedy Central ausgestrahlt. Es wurde in Pittsburgh gedreht und porträtiert das Amerika der Arbeiterklasse. Seit 2011 ist er neben der Schauspielerei auch weiterhin als Stand-up-Comedian unterwegs. In einem Artikel des Orlando Sentinel aus dem Jahr 2011 sagte Gardell, dass es ihm nichts ausmachen würde, wieder Filme zu drehen.
Im Jahr 2013 feierte Gardells Comedy-Special Billy Gardell Presents Road Dogs auf Showtime Premiere. Im Jahr 2015 begann Gardell die Lotterie-Spiel-Show Monopoly Millionaires‘ Club, mit Teilnehmern, die Tickets für das Monopoly Millionaires‘ Club Lotteriespiel gekauft haben; letzteres begann am 19. Oktober 2014.
Seit 2018 hat Gardell auf der CBS Spinoff Sitcom Young Sheldon als Nachbar Herschel Sparks wieder aufgetaucht. Im Oktober 2018 wurde er als Bob in dem CBS-Pilotfilm Bob Hearts Abishola an der Seite von Folake Olowofoyeku besetzt. Im Mai 2019 wurde die Serie bestellt und im September 2019 erstmals ausgestrahlt.