Antimykotika

Antimykotika für systemische Pilzinfektionen haben sich in den letzten 25 Jahren erheblich weiterentwickelt. Amphotericin B-Desoxycholat wurde ursprünglich in den frühen 1950er Jahren entwickelt und gehört zur Klasse der Polyene.1 Viele Jahrzehnte lang war dies das wichtigste Antimykotikum, das bei invasiven Pilzinfektionen eingesetzt wurde. Diese Klasse von Antimykotika bindet an Ergosterol in der Zellmembran der Pilze, was zum Zelltod führt. Amphotericin B wirkt gegen ein breites Spektrum von Pilzerregern und gilt nach wie vor als Mittel der Wahl für verschiedene Erreger und klinische Szenarien bei Kindern. Amphotericin B wird vom Magen-Darm-Trakt nur schlecht aufgenommen und wird für die intravenöse Verabreichung mit Natriumdeoxycholat solubilisiert. Amphotericin B hat eine dosisabhängige Nierentoxizität und Hypokaliämie. Mitte der 1990er Jahre wurden verschiedene Lipidformulierungen auf den Markt gebracht, darunter der Amphotericin-B-Lipidkomplex (ABLC; Abelcet) und eine kleine, unilamellare Vesikelformulierung (L-AmB; Ambisome). Diese Arzneimittelzubereitungen weisen eine geringere Toxizität auf als die Deoxycholat-Formulierung. In Bezug auf die in diesem Kapitel erwähnten Lungenmykosen sind die meisten Experten der Ansicht, dass eine Lipidformulierung der Deoxycholatformulierung vorgezogen werden sollte, wenn sie verfügbar ist.2 Eine Ausnahme könnte bei Neugeborenen bestehen, wo begrenzte retrospektive Daten darauf hindeuten, dass die Deoxycholatformulierung eine bessere Wirksamkeit aufweist.3 Eine weitere mögliche Ausnahme betrifft die Verwendung der Deoxycholatformulierung bei Pilzinfektionen der Nieren, da eine Studie an einem Maus-Candidiasis-Modell zeigte, dass die Lipidpräparate nicht gut in das Nierenparenchym eindringen.4 Es werden Anstrengungen unternommen, um eine wirksame orale Formulierung von Amphotericin B zu entwickeln, indem polymere Nanopartikel verwendet werden, um die Absorption durch das gastrointestinale Epithel zu erleichtern.5

Die Azolklasse der Antimykotika wirkt durch Hemmung der Synthese von Ergosterol, dem wichtigsten Sterol in Pilzzellmembranen. Diese Wirkstoffklasse lässt sich in die Imidazole (z. B. Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol) und die Triazole (z. B. Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) unterteilen. Die Imidazole sind aufgrund ihrer hepatischen Toxizität und ihrer antiandrogenen Wirkung hauptsächlich auf die topische Anwendung beschränkt. Die Azolklasse wirkt fungistatisch gegen Hefen und fungizid gegen Schimmelpilze. Die Entwicklung des Triazols Fluconazol im Jahr 1981 war ein großer Fortschritt in der Behandlung systemischer Pilzinfektionen, da es eine ausgezeichnete Wirkung gegen Cryptococcus neoformans und viele Candida spp. hat und gleichzeitig eine gute Penetration der Rückenmarksflüssigkeit (CSF) aufweist. Zu den Nachteilen von Fluconazol gehört, dass es nicht gegen Schimmelpilze wirkt und gegen bestimmte Candida-Arten (z. B. Candida glabrata und Candida krusei) eine unterschiedliche Wirkung zeigt. Auf Fluconazol folgten andere wichtige Azole, wie Itraconazol im Jahr 1992 (Aktivität gegen Aspergillus spp. und Histoplasma capsulatum), Voriconazol im Jahr 2002 (erweiterte Aktivität gegen fluconazolresistente Candida spp. und Aspergillus spp.) und Posaconazol im Jahr 2006. Posaconazol ist das erste verfügbare Azol, das gegen die Erreger der Mukormykose wirkt. Im Jahr 2015 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Isavuconazol für Erwachsene mit invasiver Aspergillose (IA) oder Mukormykose zugelassen. Obwohl keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern durchgeführt wurden, ist dieses Medikament vielversprechend für Patienten mit IA oder Mukormykose, die eine Therapie mit Amphotericin B oder Posaconazol nicht vertragen.6,7 Transaminasenerhöhung und periphere Neuropathie sind bemerkenswerte unerwünschte Wirkungen der Azolklasse. Voriconazol ist bekannt für seine visuellen Nebenwirkungen (z. B. Photophobie, veränderte Farbunterscheidung) und seine zentrale neurologische Toxizität, die sich als Halluzinationen manifestieren kann. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel nach Absetzen des Medikaments reversibel.

Die Echinocandine sind die neueste Klasse von Antimykotika, die durch Hemmung der Beta-1,3-d-Glucan-Synthase wirken, was zur Zerstörung der Pilzzellwand führt. Dieses Enzym ist in Säugetierzellen nicht vorhanden, was zu einer Wirkstoffklasse mit geringem Nebenwirkungsprofil führt. Im Gegensatz zu den Antimykotika der Azolklasse wirkt die Echinocandin-Klasse fungizid gegen Hefen und fungistatisch gegen Schimmelpilze. Zu diesen Medikamenten gehören Caspofungin (2001 zugelassen), Micafungin (2004 zugelassen) und Anidulafungin (2006 zugelassen). Die Echinocandine werden im Verdauungstrakt nur schlecht resorbiert und sind daher nur als Infusionspräparate erhältlich. Die Echinocandine sind aufgrund der schlechten Gewebepenetration nicht ideal für Pilzinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS), der Augen oder der Harnwege. Die Echinocandine können gelegentlich eine Erhöhung der Aminotransferasen verursachen.

Flucytosin (auch bekannt als 5-Fluorcytosin oder 5-FC) ist ein fluoriertes Pyrimidin-Analogon. Es wirkt gegen Candida spp. und C. neoformans. Da sich bei der Monotherapie schnell eine Resistenz entwickelt, wird Flucytosin in der Regel in Kombination mit Amphotericin B oder einem Azol eingesetzt. Knochenmarksuppression und Magen-Darm-Beschwerden sind die bemerkenswertesten unerwünschten Wirkungen dieses Medikaments.

Im Jahr 2017 sind 14 einzelne Antimykotika von der FDA zugelassen, von denen einige mehrere Formulierungen haben.2 Aktuelle pädiatriespezifische Dosierungsempfehlungen für die oben genannten Antimykotika finden sich in vielen Quellen.2,8 Es ist zu beachten, dass einige der neueren Antimykotika in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Neugeborenen noch nicht ausreichend getestet wurden. Aus diesen Gründen sind bis zum Vorliegen neuer Daten die Medikamente der Wahl für Neugeborene mit invasiven Pilzinfektionen Amphotericin B-Desoxycholat, Fluconazol und Micafungin.9