Geboren am 10. März (O.S.) 1629 in Moskau, war Alexis der Sohn von Michael Romanov, dem ersten der Dynastie, die Russland bis 1917 regieren sollte. Als Michael 1645 starb, folgte Alexis im Alter von nur 16 Jahren auf den Thron. Obwohl seine formale Bildung nur rudimentär war und im Alter von 10 Jahren abgebrochen wurde, war Alexis für Moskauer Verhältnisse sehr gebildet und hatte literarische Ambitionen, er versuchte sich sogar als Dichter.

Alexis‘ Regierungszeit wurde von zahlreichen Volksaufständen heimgesucht, der schwerste davon im Südosten Russlands unter dem Kosakenführer Stenka Rasin. Zu den weiteren Ausbrüchen gehörten ein Aufstand der Mönche des Solowezkii-Klosters und Bürgeraufstände in den Städten Pskow, Nowgorod und Moskau. Obwohl Alexis die Aufstände niederschlug, unternahm er auch Schritte zur Verbesserung von Verwaltung und Justiz, um die allgemeine Unzufriedenheit zu besänftigen. Von großer Bedeutung war die Einführung eines neuen Gesetzbuchs im Jahr 1649. Obwohl die Reform eine große Verbesserung gegenüber ihren Vorgängern darstellte, hatte sie das unglückliche Ergebnis, die Bauern noch enger an das Land und ihre Grundherren zu binden.

Alexis leitete eine erneute russische Expansion in der Tradition früherer Moskauer Monarchen, aber er war keineswegs ein kämpferischer Herrscher. Bezeichnenderweise wurde sein wichtigster territorialer Erwerb, ein großes polnisches Gebiet am Dnjepr und ein Teil der späteren Ukraine, auf Einladung der ukrainischen Kosaken gewonnen. Nach einem langwierigen Konflikt mit Polen wurden die Grenzen des annektierten Territoriums 1667 im Waffenstillstand von Andrusowo mit Polen bestätigt.

Ein Konflikt mit Nikon, dem Patriarchen der russisch-orthodoxen Kirche, spielte ebenfalls eine wichtige Rolle in Alexis‘ Herrschaft. Trotz des Streits und Nikons anschließender Verbannung in ein nördliches Kloster erließ der Patriarch mit Alexis‘ Zustimmung die kirchlichen Reformen, die zum großen Schisma innerhalb der russischen Kirche führten.

Inoffiziell als „der Ruhigste“ bezeichnet, zeigte Alexis auch rauere Züge. Er verlor oft die Beherrschung und schlug einmal seinem Schwiegervater ins Gesicht, riss ihm den Bart aus, warf ihn aus dem Zimmer und schlug ihm die Tür vor der Nase zu.

Alexis war zweimal verheiratet, zuerst mit Maria IIinishna Miloslavskii und nach deren Tod mit Natalya Kirillovna Naryshkina. Alexis starb plötzlich am 29. Januar (O.S.) 1676 in Moskau im Alter von 47 Jahren. Drei Söhne und sechs Töchter überlebten ihn, die beiden älteren Söhne, Fjodor und Iwan, von seiner ersten Frau, und Peter, der zukünftige Kaiser, von der zweiten Frau.