Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITIN: WIE GIFTIG, WIE SCHÄDLICH?

Aconitin ist ein Gift, das von der Aconitum-Pflanze produziert wird.
Aconitum (auch bekannt als „Königin der Gifte“, Eisenhut, Eisenhut, Wolfskraut, Leopardenkraut, Frauenkraut, Teufelshelm oder Blaue Rauke) ist eine Gattung von über 250 Arten blühender Pflanzen, die zur Familie der Hahnenfußgewächse gehören. Diese krautigen, mehrjährigen Pflanzen sind hauptsächlich in den Gebirgsregionen der nördlichen Hemisphäre beheimatet und wachsen auf den feuchtigkeitsliebenden, aber gut drainierenden Böden der Bergwiesen. Die meisten Arten sind hochgiftig und müssen vorsichtig gehandhabt werden.

ACONITIN

Aconitin, auch als Acetylbenzoylaconitan bekannt, ist ein C19-norditerpenoides Alkaloid. Seine Summenformel lautet C34H47NO112. Es hat 3 Wasserstoffbrückenbindungs-Donatoren, 12 Wasserstoffbrückenbindungs-Akzeptoren und 7,7 flexible Bindungen.
Aconitin gehört zur Familie der Aconitum-Alkaloide und ist kaum löslich in Wasser, aber sehr löslich in organischen Lösungsmitteln wie Chloroform oder Diethylether. Aconitin ist auch in Gemischen aus Alkohol und Wasser löslich, wenn die Konzentration des Alkohols hoch genug ist.
Aconitin wird von der Aconitum-Pflanze durch Terpenoid-Biosynthese aus Methylerythritphosphat synthetisiert, das nach der Phosphorylierung polymerisiert.

WIRKUNGSWEISE

Aconitin interagiert mit den spannungsabhängigen Natriumionenkanälen.
Natriumionenkanäle sind heteromere Glykoproteine, die in der Membran von Zellen in erregbarem Gewebe, wie Muskeln und Neuronen, gebunden sind. Sie sind hochselektiv für Natriumionen, öffnen sich schnell, um die Membran zu depolarisieren, und schließen sich, um die Membran wieder zu polarisieren. Ihre Konformationsänderungen sind für die Erzeugung des Aktionspotenzials unerlässlich. Wenn sie geöffnet sind, können Ionen durch ihre Poren durch die Plasmamembran fließen.

In den Muskeln potenziert Aconitin die Kontraktionen. Es erhöht die Durchlässigkeit der glatten Muskelmembran für Natriumionen, wodurch die Verfügbarkeit von Kalziumionen und damit die Muskelkontraktion zunimmt.

In den Neuronen depolarisiert Aconitin sowohl die präsynaptische als auch die postsynaptische Membran, indem es spannungsabhängige Natriumionenkanäle öffnet. Diese Spannungsänderung an der Membran führt zu einer höheren Kalziumionenkonzentration in der präsynaptischen Axonendigung, indem spannungsgesteuerte Kalziumionenkanäle geöffnet werden. Der Zufluss von Kalziumionen kann die Freisetzung von Neurotransmittern stimulieren oder verstärken. Sowohl exzitatorische als auch inhibitorische Neurotransmitter können freigesetzt werden und an der Wirkung von Aconitin auf die postsynaptische Zelle beteiligt sein, zusätzlich zu seiner direkten Wirkung auf die postsynaptischen spannungsgesteuerten Natriumionenkanäle.

Aconitin wird durch die Cytochrom-p450-Isoenzyme metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4, 3A5 und 2D6. CYP2C8 und 2C9 spielen beim Aconitin-Metabolismus eine untergeordnete Rolle.

TOXIKOLOGIE

Die Kardiotoxizität und Neurotoxizität von Aconitin und verwandten Alkaloiden sind auf ihre Wirkung auf die spannungsempfindlichen Natriumkanäle der Zellmembranen erregbarer Gewebe, einschließlich des Herzmuskels, der Nerven und der Muskeln, zurückzuführen. Wie bereits erwähnt, bindet Aconitin mit hoher Affinität an den offenen Zustand der spannungsempfindlichen Natriumkanäle an der Stelle 2 und bewirkt dadurch eine anhaltende Aktivierung der Natriumkanäle, die dadurch refraktär gegenüber Erregung werden. Der elektrophysiologische Mechanismus der Arrhythmieinduktion ist eine getriggerte Aktivität aufgrund einer verzögerten Nachdepolarisation und einer frühen Nachdepolarisation. Die arrhythmogenen Eigenschaften von Aconitin sind zum Teil auf seine cholinolytischen (anticholinergen) Wirkungen zurückzuführen, die über den Vagusnerv vermittelt werden. Aconitin hat eine positive inotrope Wirkung, indem es den Natriumeinstrom während des Aktionspotenzials verlängert. Es hat hypotensive und bradykarde Wirkungen aufgrund der Aktivierung des ventromedialen Kerns des Hypothalamus. Durch seine Wirkung auf spannungsempfindliche Natriumkanäle in den Axonen blockiert Aconitin die neuromuskuläre Übertragung durch Verringerung der evozierten quantitativen Freisetzung von Acetylcholin. Aconitin kann durch die Freisetzung von Acetylcholin aus den postganglionären cholinergen Nerven starke Kontraktionen des Ileums hervorrufen.

Markante Symptome treten innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung einer giftigen Dosis Aconit auf. Die ersten Anzeichen sind gastrointestinal. Es besteht ein Gefühl von Brennen, Kribbeln und Taubheit im Mund und von Brennen im Bauchraum. Normalerweise tritt der Tod ein, bevor eine betäubende Wirkung auf den Darm beobachtet werden kann. Nach etwa einer Stunde kommt es zu starkem Erbrechen. Bald darauf folgen eine ausgeprägte motorische Schwäche und Hautempfindungen, die den oben beschriebenen ähnlich sind. Puls und Atmung nehmen stetig ab, bis der Tod durch Erstickung eintritt. Die Haupttodesursachen sind refraktäre ventrikuläre Arrhythmien und Asystolie, und die Gesamtmortalität im Krankenhaus beträgt 5,5 %.

Die Behandlung besteht in der Entleerung des Magens durch eine Sonde oder durch ein nicht depressives Brechmittel. Die physiologischen Gegenmittel sind Atropin und Digitalis oder Strophanthin, die in maximalen Dosen subkutan injiziert werden sollten. Die historischen Gegenmittel Alkohol, Strychnin und Wärme wurden eingesetzt, allerdings mit begrenztem oder gar keinem Erfolg.
Die obige Beschreibung der Vergiftung ist charakteristisch für eine orale Verabreichung. Eine Vergiftung kann aber auch durch einfaches Pflücken der Blätter ohne Handschuhe eintreten; das Aconitin-Toxin wird leicht über die Haut aufgenommen. In der Praxis zeigt sich, dass der aus elf gepflückten Blättern austretende Saft einige Stunden lang kardiale Symptome verursacht. In diesem Fall treten keine gastrointestinalen Wirkungen auf. Das Kribbeln beginnt an der Aufnahmestelle und zieht sich den Arm hinauf bis zur Schulter, danach wird das Herz in Mitleidenschaft gezogen.

NEUE FORSCHUNGEN

Aconitase ist ein eisenhaltiges Enzym, das eine wichtige Reaktion im Tricarbonsäurezyklus katalysiert: Es ist ein Schlüsselakteur im zentralen Weg der Energiegewinnung, indem es Citrat in Isocitrat umwandelt.

Rezente Studien haben eine ganz besondere Art der Hemmung der Aconitase des Schweineherzens durch Aconitin gezeigt. Die Hemmung der Aconitase-Aktivität durch Aconitin ist vollständig nichtkompetitiv. Der Wert der Hemmkonstante weist auf eine hohe Affinität von Aconitin zu Aconitase hin. Die Geschwindigkeitskonstante der Hemmung und die Halbwertszeit der Aconitase
Hemmung zeigen eine hohe spezifische Hemmung des Enzyms durch den Inhibitor. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen molekularen Grund für die toxischen und pharmakologischen Wirkungen von Aconitin bei Versuchstieren hin.

PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG

Die Homöopathie verwendet viele tierische, pflanzliche, mineralische und synthetische Substanzen in ihren Heilmitteln.
Homöopathen verwenden auch sogenannte „Nosoden“ (von griechisch nosos, Krankheit), die aus kranken, pathologischen oder giftigen Produkten hergestellt werden.
Auch Aconitum wird von Homöopathen verwendet, aber da Aconitin hochgiftig ist, wird seine Verwendung nicht immer empfohlen. Die Alkaloide des Eisenhuts haben einen engen therapeutischen Index und die Art und Menge der Alkaloide variiert je nach Art, Ernteort und angemessener Verarbeitung. Die Verarbeitung kann den Alkaloidgehalt verringern und/oder die Alkaloidzusammensetzung verändern und damit die Wirksamkeit verringern; dennoch kann es nach dem Verzehr von verarbeiteter Eisenhutwurzel zu Vergiftungen kommen.

In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass Aconitin und verwandte Verbindungen entzündungshemmende und schmerzlindernde Eigenschaften besitzen. Studien, bei denen mechanische und thermische Stimuli verwendet wurden, um Schmerzen bei Mäusen auszulösen, haben gezeigt, dass bei subanalgetischen Dosen, verarbeitete Aconitum-Wurzel, die oral verabreicht wurde, sowohl teilweise als auch dosisabhängig die Entwicklung von Morphin-Toleranz bei Morphin-naiven Mäusen hemmte und bereits entwickelte Morphin-Toleranz bei Morphin-toleranten Mäusen im Vergleich zu Placebo umkehrte.

Die folgenden pharmakologischen Wirkungen von Aconitum-Alkaloid sind beim Menschen beschrieben worden:
* Analgetikum
* Entzündungshemmende und antirheumatische Wirkung
* Positive inotrope Wirkungen
* Regulierung neurologischer Störungen
Es liegen jedoch nur wenige Studien vor, und die meisten wurden in China und Japan durchgeführt.

Vergiftungen

-Aconitin wurde vor allem in China und Japan zur Vergiftung von Pfeilspitzen oder Pfeilen zum Zwecke der Jagd, Kriegsführung oder des Mordes verwendet.

– „Nein, nein, geh nicht zur Lethe, noch wickle Wolfskraut, fest verwurzelt, für seinen giftigen Wein, noch lass deine blasse Stirn vom Nachtschatten, der rubinroten Traube der Proserpina, geküsst werden…“
Auch der berühmte Dichter John Keats kannte die Wirkungen und die Bedeutung der Heilkräuter. In seinem Gedicht „Ode on Melancholy“ erwähnt er viele Arten von Giftpflanzen, wie z.B. Aconitum.

Aconitum ist seit der Antike bei den Bauern bekannt, da es bei der Weidehaltung den Tod mehrerer Rinder verursachte.

Im Jahr 2004 starb der kanadische Schauspieler Andre Noble an einer Aconitinvergiftung. Er hatte bei einer Wanderung mit seiner Tante in Neufundland versehentlich etwas Eisenhut gegessen.
Im Jahr 2009 vergiftete Lakhvir Singh aus Feltham, West-London, mit Aconitin das Essen seines Ex-Geliebten (der an den Folgen der Vergiftung starb) und seiner jetzigen Verlobten. Singh erhielt eine lebenslange Haftstrafe für den Mord)