Hintergrund

Osteoporose ist eine Krankheit, bei der die Knochen aufgrund einer Abnahme der Knochenmasse und -qualität leicht brechen. Das Alter ist eine der Hauptursachen für diese Krankheit, und es wird geschätzt, dass weltweit etwa 200 Millionen Menschen davon betroffen sind. Brüche des Oberschenkelhalses – der Verbindung zwischen Oberschenkelknochen und Hüftgelenk – oder von Wirbeln können zu Bettlägerigkeit führen, was die Pflegebedürftigkeit erhöht, die Lebensqualität und die Körperfunktionen einschränkt und die Sterblichkeitsrate erhöht.

Knochen ist ein lebendes Gewebe, das jeden Tag wiederholt abgebaut (Knochenresorption) und nach und nach neu aufgebaut (Knochenbildung) wird. Wenn dieses Gleichgewicht zusammenbricht und die Knochenresorption die Knochenbildung übersteigt, nimmt die Knochendichte ab und kann zu Osteoporose führen. Zur Behandlung dieser Krankheit stehen mehrere Medikamente zur Verfügung, aber die Zahl der Medikamente, die die Knochenbildung fördern, ist weitaus geringer als die derjenigen, die die Knochenresorption unterdrücken. Die Entwicklung von Therapeutika, die Knochen regenerieren, ist sehr wünschenswert.

Sirtuine sind Enzyme, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Alterns, der Stressreaktionen, verschiedener Bereiche des Stoffwechsels und verschiedener anderer Körperfunktionen spielen. Bei Säugetieren gibt es sieben Arten von Sirtuinen, SIRT1 bis SIRT7. Obwohl berichtet wurde, dass SIRT7 an Krebs und Fettstoffwechsel beteiligt ist, war seine Rolle im Knochengewebe und bei der Knochenalterung unbekannt.

Forschung

Rezente Experimente, die von einer Forschungsgruppe unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universität Kumamoto, Japan, durchgeführt wurden, zeigten, dass Mäuse, denen das SIRT7-Gen fehlte, eine geringere Knochenmasse aufwiesen. Eine morphometrische Analyse der Knochen zeigte, dass die Knochenbildung und die Anzahl der Osteoblasten (knochenbildende Zellen) reduziert waren. Darüber hinaus erzielten die Forscher ähnliche Ergebnisse, indem sie osteoblastenspezifische SIRT7-defiziente Mäuse verwendeten, was zeigt, dass (osteoblastenspezifisches) SIRT7 für die Knochenbildung wichtig ist.

Eine verringerte Knochenbildung ist bei Menschen mit Osteoporose häufig, und der Mechanismus für diese Verringerung ist nicht gut bekannt. Um den Mechanismus zu klären, verglichen die Forscher die Expression von Sirtuin (SIRT1, 6 und 7) im Skelettgewebe von jungen und alten Mäusen und stellten fest, dass SIRT7 mit dem Alter abnimmt. Sie gingen davon aus, dass dieser Rückgang von SIRT7 bei den älteren Exemplaren mit einer verminderten Osteogenese zusammenhängen und sogar eine Ursache für Osteoporose sein könnte.

Als die Forscher in ihrem nächsten Experiment Osteoblasten (in vitro) mit verminderter SIRT7-Expression kultivierten, war die Bildung einer knochenähnlichen Masse (verkalkte Knötchen) im Vergleich zu Kulturen mit normalen Osteoblasten deutlich unterdrückt. Darüber hinaus war auch die Expression von Genen, die auf die Differenzierung von Osteoblasten hinweisen, vermindert, was zeigt, dass SIRT7 die Differenzierung von Osteoblasten steuert.

Um den Mechanismus zu klären, durch den SIRT7 die Differenzierung von Osteoblasten positiv reguliert, untersuchten die Forscher die Transkriptionsaktivität des für die Osteoblastendifferenzierung wichtigen Genexpressionsregulationsfaktors. Sie fanden heraus, dass die Transkriptionsaktivität von SP7 (auch bekannt als Osterix), einem Protein, von dem bekannt ist, dass es die Differenzierung von Prä-Osteoblasten in reife Osteoblasten und Osteozyten einleitet, in Osteoblasten, denen das SIRT7-Gen fehlte, deutlich vermindert war.

Sie erkannten auch, dass es für eine hohe Transkriptionsaktivierung von SP7/Osterix wichtig ist, dass SIRT7 den 368sten Lysinrest des SP7/Osterix-Proteins deacyliert. Mit anderen Worten: SIRT7 steigert die Transkriptionsaktivität von SP7/Osterix, indem es es chemisch modifiziert (Deacylierung des 368. Lysinrestes). Darüber hinaus konnten die Forscher die Funktionalität der Osteoblasten bei der Bildung von verkalkten Knötchen wiederherstellen, indem sie eine SP7/Osterix-Mutante, die das 368. Lysin von SP7/Osterix deacyliert, in die Osteoblasten einführten, die eine reduzierte SIRT7-Expression aufwiesen.

Die Forschergruppe ist zuversichtlich, dass ihre Ergebnisse einen neuen Mechanismus für SIRT7 als deacylierendes Enzym aufzeigen, das für die transkriptionelle Aktivierung des Genexpressionsregulators SP7/Osterix wichtig und für die Osteoblastendifferenzierung unerlässlich ist.

„In Situationen, in denen SIRT7 nicht ausreichend funktioniert, wie z.B. bei älteren Menschen, ist die Osteoblastenbildung aufgrund einer geringen SP7/Osterix-Transkriptionsaktivität beeinträchtigt. Wir glauben, dass diese verminderte Osteogenese mit Osteoporose zusammenhängt“, sagte Studienleiter Dr. Tatsuya Yoshizawa von der Universität Kumamoto. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Regulationsweg von SIRT7 – SP7/Osterix ein vielversprechendes Ziel für neue therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von verminderter Osteogenese und Osteoporose ist.“

Diese Forschung wurde am 19. Juli 2018 online in Nature Communications veröffentlicht.

* Hinweis: Die Ergebnisse dieser Forschung basieren auf gemeinsamer Forschung zwischen der Kumamoto University, der Tsurumi University, der Tokyo Medical and Dental University (Japan) und dem Max-Planck-Institut (Deutschland).