Bivirkninger

Følgende er diskuteret mere detaljeret i andre afsnit af mærkningen:

• Hypokalæmi, væskeophobning og kardiovaskulære bivirkninger som følge af mineralokortikoidoverskud.
• Adrenokortikalinsufficiens .
• Hepatotoksicitet .
• Øgede frakturer og øget dødelighed i kombination med Radium Ra 223 dichlorid .

Erfaringer fra kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan bivirkningsfrekvenser, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignes med frekvenser i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de frekvenser, der observeres i klinisk praksis.

To randomiserede placebokontrollerede, multicenter-kliniske forsøg (COU-AA-301 og COU-AA302) indskrev patienter, der havde metastatisk CRPC, hvor ZYTIGA blev administreret oralt i en dosis på 1.000 mg dagligt i kombination med prednison 5 mg to gange dagligt i de aktive behandlingsarme. Placebo plus prednison 5 mg to gange dagligt blev givet til patienter i kontrolarmen. Et tredje randomiseret placebokontrolleret, multicenter-klinisk forsøg (LATITUDE) indskrev patienter, der havde metastatisk højrisiko CSPC, hvor ZYTIGA blev administreret i en dosis på 1.000 mg dagligt i kombination med prednison 5 mg en gang dagligt. Der blev administreret placebo til patienter i kontrolarmen. Derudover blev der gennemført to andre randomiserede, placebokontrollerede forsøg hos patienter med metastatisk CRPC. De sikkerhedsdata, der er samlet fra 2230 patienter i de 5 randomiserede kontrollerede forsøg, udgør grundlaget for de data, der præsenteres i advarsler og forsigtighedsregler, bivirkninger af grad 1-4 og laboratorieafvigelser af grad 1-4. I alle forsøg var en gonadotropinfrigivende hormon-analog (GnRH) eller forudgående orkiektomi påkrævet i begge arme.

I de sammenlagte data var den mediane behandlingsvarighed 11 måneder (0,1, 43) for ZYTIGA-behandlede patienter og 7,2 måneder (0,1, 43) for placebo-behandlede patienter. De mest almindelige bivirkninger (≥10 %), der forekom hyppigere (>2 %) i ZYTIGA-armen, var træthed, artralgi, hypertension, kvalme, ødem, hypokalæmi, hedeture, diarré, opkastning, øvre luftvejsinfektion, hoste og hovedpine. De mest almindelige laboratorieafvigelser (>20 %), der forekom hyppigere (≥2 %) i ZYTIGA-armen, var anæmi, forhøjet alkalisk fosfatase, hypertriglyceridæmi, lymfopeni, hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi og hypokaliæmi. Grad 3-4 bivirkninger blev rapporteret for 53 % af patienterne i ZYTIGA-armen og 46 % af patienterne i placeboarmen. Behandlingsafbrydelse blev rapporteret hos 14 % af patienterne i ZYTIGA-armen og 13 % af patienterne i placeboarmen. De almindelige bivirkninger (≥1 %), der resulterede i afbrydelse af ZYTIGA og prednison, var hepatotoksicitet og hjertelidelser.

Dødsfald i forbindelse med behandlingsudløsende bivirkninger blev rapporteret for 7,5 % af patienterne i ZYTIGA-armen og 6,6 % af patienterne i placeboarmen. Blandt patienterne i ZYTIGA-armen var den hyppigste dødsårsag sygdomsprogression (3,3 %). Andre rapporterede dødsårsager hos >5 patienter omfattede lungebetændelse, kardio-respiratorisk stop, død (ingen yderligere oplysninger) og generel forværring af det fysiske helbred.

COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy

COU-AA-301 indskrev 1195 patienter med metastatisk CRPC, som havde fået tidligere docetaxel kemoterapi. Patienterne var ikke støtteberettigede, hvis AST og/eller ALT ≥2,5X ULN i fravær af levermetastaser. Patienter med levermetastaser blev udelukket, hvis AST og/eller ALT >5X ULN. Tabel 1 viser bivirkninger på ZYTIGA-armen i COU-AA-301, der optrådte med en ≥2 % absolut stigning i hyppigheden i forhold til placebo eller var hændelser af særlig interesse. Den mediane varighed af behandlingen med ZYTIGA med prednison var 8 måneder.

Tabel 1: Bivirkninger som følge af ZYTIGA i COU-AA-301

System/Organklasse Bivirkning	ZYTIGA med Prednison (N=791)		Placebo med Prednison (N=394)
	Alle Grader1 %	Grad 3-4 %	Alle grader %	Grad 3-4 %
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Geledshævelse/ubehag2		30		4.2		23	4.1
Muskelsmerter3		26		3.0		23	2,3
Almene lidelser
Ødem4	27		1.9	18	0,8
Vaskulære lidelser
Varme opblussen	19		0,3	17		0.3
Hypertension	8,5	1,3	6,9	0.3
Gastrointestinale lidelser
Diarré	18		0.6	14	1,3
Dyspepsi	6,1	0	3.3	0
Infektioner og infektioner
Infektion i urinvejene	12		2.1	7,1	0,5
Infektion i de øvre luftveje	5,4	0	0	2.5	0
Sygdomme i luftveje, thorax og mediastinaler
	Hoste	11	0	7.6	0
Renale og urinvejssygdomme
Urinær hyppighed		7.2	0,3	5,1	0,3
Nocturia	6,2	0		4.1	0
Læsion, forgiftning og procedurekomplikationer
Frakturer5	5.9		1.4		2.3	0
Hjerteforstyrrelser
Arrytmi6	7.2	1.1	4,6	1,0
Brystsmerter eller ubehag i brystet7	3,8	0,5	0,5	2.8	0
Hjertesvigt8	2,3	1,9	1,9	1,0	0,3
1 Uønskede hændelser gradueret i henhold til CTCAE version 3.0. 2 Omfatter udtrykkene artritis, arthralgi, ledsvulst og ledstivhed. 3 Omfatter udtrykkene muskelspasmer, muskuloskeletale smerter, myalgi, muskuloskeletalt ubehag og muskuloskeletal stivhed. 4 Omfatter udtrykkene Ødem, Ødem perifert, Pitting-Ødem og Generaliseret ødem. 5 Omfatter alle frakturer med undtagelse af patologisk fraktur. 6 Omfatter udtrykkene Arytmi, Takykardi, Atrieflimren, Supraventrikulær takykardi, Atrial takykardi, Ventrikulær takykardi, Atrieflagren, Bradykardi, Atrioventrikulær blok komplet, Konduktionsforstyrrelse og Bradyarytmi. 7 Omfatter udtrykkene Angina pectoris, Brystsmerter og Angina ustabil. Myokardieinfarkt eller iskæmi forekom hyppigere i placeboarmen end i ZYTIGA-armen (henholdsvis 1,3 % vs. 1,1 %). 8 Omfatter begreberne Hjertesvigt, Hjertesvigt kongestivt, Venstre ventrikulær dysfunktion, Kardiogent shock, Kardiomegali, Kardiomyopati og Ejektionsfraktion nedsat.

Tabel 2 viser laboratorieafvigelser af interesse fra COU-AA-301.

Tabel 2: Laboratorieafvigelser af interesse i COU-AA-301

Laboratoriske abnormiteter	ZYTIGA med Prednison (N=791)		Placebo med Prednison (N=394)
	Alle grader (%)	Grad 3-4 (%)	Alle grader (%)	Grad 3-4 (%)
Hypertriglyceridæmi	63		0.4	53	0
Højt AST		31		2.1	36	1,5
Hypokalæmi	28	5,3	20	1.0
Hypofosfatæmi	24	7,2	16	5.8
Højt ALT		11	1,4	10		0.8
Højt Total Bilirubin	6,6	0,1	4,6	0

COU-AA-302: Metastatisk CRPC før kemoterapi

COU-AA-302 omfattede 1088 patienter med metastatisk CRPC, som ikke havde modtaget tidligere cytotoksisk kemoterapi. Patienterne var ikke berettigede, hvis AST og/eller ALT ≥2,5X ULN, og patienterne blev udelukket, hvis de havde levermetastaser.

Tabel 3 viser bivirkninger på ZYTIGA-armen i COU-AA-302, der optrådte hos ≥5 % af patienterne med en ≥2 % absolut stigning i hyppigheden sammenlignet med placebo. Den mediane varighed af behandlingen med ZYTIGA med prednison var 13,8 måneder.

Tabel 3: Bivirkninger hos ≥5% af patienterne i ZYTIGA-armen i COU-AA-302

System/Organklasse Bivirkning	ZYTIGA med Prednison (N=542)		Placebo med Prednison (N=540)
	Alle Grader1 %	Grad 3-4 %	Alle grader %	Grad 3-4 %
Generelle lidelser
Mræthed		39		2.2	34	1,7
Ødem2	25		0,4	21	1.1
Pyrexi	8,7	0,6	5,9	0,6	0.2
Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv
Geledshævelse/ubehag3	30		2.0	25	2,0
Groinsmerter	6,6	0,4	4,1	4,1	0.7
Gastrointestinale lidelser
Konstipation	23		0,4	19		0.6
Diarré	22	0,9	18	0,9
Dyspepsi	11	0.0	5,0	0,2
Vaskulære lidelser
Varme opstød	22		0.2	18	0,0
Hypertension	22	3,9	13	3,9	13	3.0
Sygdomme i åndedrætsorganer, thorax og mediastinaler
Hoste	17		0.0	14	0,2
Dyspnø	12	2,4	9,6		0.9
Psykiatriske lidelser
Søvnløshed	14	0,2	11	0.0
Skader, forgiftning og procedurekomplikationer
Kontusion	13	0,0		9,1		0.0
Fald	5,9	0,0	3,3	0,0	0.0
Infektioner og angreb
Infektion i de øvre luftveje	13	0,0	0,0	8.0	0,0
Nasopharyngitis	11	0,0	8,1	0,0	0.0
Renale og urinvejssygdomme
Hematuri	10	1,3	5,6	0.6
Sygdomme i hud og underhud
Udslæt	8,1	0,0	3,7	0,0	0.0
1 Bivirkninger gradueret i henhold til CTCAE version 3.0. 2 Omfatter betegnelserne Ødem perifert, Pitting-Ødem og Generaliseret ødem. 3 Omfatter termerne Arthritis, Arthralgia, Joint swelling og Joint stiffness.

Tabel 4 viser laboratorieafvigelser, der optrådte hos mere end 15 % af patienterne og hyppigere (>5 %) i ZYTIGA-delen sammenlignet med placebo i COU-AA-302.

Tabel 4: Laboratorieafvigelser hos >15% af patienterne i ZYTIGA-armen af COU-AA-302

Laboratoriske abnormiteter	ZYTIGA med Prednison (N=542)		Placebo med Prednison (N=540)
	Grad 1-4 %	Grad 3-4 %	Grad 1-4 %	Grad 3-4 %
Hæmatologi
Lymphopeni		38		8.7	32	7,4
Kemi
Hyperglykæmi1	57	6.5	51	5,2
Højt ALT	42	6,1	29	0.7
Højt AST	37	3,1	29	1,1
Hypernatriæmi	33	0.4	25	0,2
Hypokaliæmi	17	2,8	10	1.7
1 Baseret på blodprøver uden fastetid

LATITUDE: Patienter med metastatisk højrisiko-CSPC

LATITUDE omfattede 1199 patienter med nydiagnosticeret metastatisk højrisiko-CSPC, som ikke havde modtaget tidligere cytotoksisk kemoterapi. Patienterne var ikke valgbare, hvis AST og/eller ALT ≥2,5X ULN, eller hvis de havde levermetastaser. Alle patienterne modtog GnRH-analoger eller havde tidligere bilateral orkiektomi under forsøget. Medianvarigheden af behandlingen med ZYTIGA og prednison var 24 måneder.

Tabel 5 viser bivirkninger på ZYTIGA-armen, der optrådte hos ≥5 % af patienterne med en ≥2 % absolut stigning i hyppigheden sammenlignet med dem på placeboarmen.

Tabel 5: Bivirkninger hos ≥5 % af patienterne i ZYTIGA-armen i LATITUDE1

System/organklasse Bivirkning	ZYTIGA med Prednison (N=597)		Placebos (N=602)
	Alle Grader 2 %	Grad 3-4 %	Alle klassetrin %	Grade 3-4 %
Vaskulære lidelser
Hypertension	37	20	13	10
Hot flush	15	0.0	13	0,2
Størrelser i stofskifte og ernæring
Hypokaliæmi	20	10	3,7	1.3
Undersøgelser Alaninaminotransferase forhøjet3	16		5,5		13	1,3
	Aspartataminotransferase forhøjet3		15		4.4	11		1,5
Infektioner og infestationer
Urinvejsinfektion	7.0	1,0	3,7	0,8
Infektion af de øvre luftveje	6,7	0.2	4,7	0,2
Sygdomme i nervesystemet
Hovedpine		7,5	0.3	5,0	0,2
Sygdomme i åndedrætsorganer, thorax og mellemgulv
Hoste4	6,5	0,0	3.2	0
1 Alle patienter modtog en GnRH-agonist eller havde gennemgået orkiektomi. 2 Uønskede hændelser gradueret i henhold til CTCAE version 4.0 3 Rapporteret som en bivirkning eller reaktion 4 Herunder hoste, produktiv hoste, hostesyndrom i de øvre luftveje

Tabel 6 viser laboratorieafvigelser, der optrådte hos >15% af patienterne og hyppigere (>5%) i ZYTIGA-armen i forhold til placebo.

Tabel 6: Laboratorieafvigelser hos >15% af patienterne i ZYTIGA-armen af LATITUDE

Laboratorieafvigelser	ZYTIGA med Prednison (N=597)		Placebos (N=602)
	Grad 1-4 %	Grad 3-4 %	Grad 1-4 %	Grad 3-4 %
Hæmatologi
Lymphopeni		20		4.1	14	1,8
Kemi
Hypokalæmi	30	9.6	6,7	1,3
Hævede ALT	46	6,4	45	1.3
	Overfløjet total bilirubin	16		0,2	6,2		0.2

Kardiovaskulære bivirkninger

I de kombinerede data fra 5 randomiserede, placebokontrollerede kliniske undersøgelser forekom hjertesvigt hyppigere hos patienter i ZYTIGA-armen sammenlignet med patienter i placeboarmen (2,6 % mod 0,9 %). Kardiel svigt af grad 3-4 optrådte hos 1,3 % af patienterne, der fik ZYTIGA, og førte til 5 behandlingsafbrydelser og 4 dødsfald. Grad 3-4 hjertesvigt opstod hos 0,2 % af patienterne, der fik placebo. Der var ingen behandlingsafbrydelser og to dødsfald på grund af hjertesvigt i placebogruppen.

I de samme kombinerede data var størstedelen af arytmierne af grad 1 eller 2. Der var et dødsfald i forbindelse med arytmi og tre patienter med pludselig død i ZYTIGA-armene og fem dødsfald i placeboarmene. Der var 7 (0,3 %) dødsfald som følge af kardiorespiratorisk stop i ZYTIGA-armene og 2 (0,1 %) dødsfald i placeboarmene. Myokardiskæmi eller myokardieinfarkt førte til død hos 3 patienter i placeboarmene og 3 dødsfald i ZYTIGA-armene.

Erfaringer efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af ZYTIGA med prednison efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

Respiratoriske, thorax- og mediastinale lidelser: Ikke-infektiøs pneumonitis.

Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv: myopati, herunder rhabdomyolyse.

Hepatobiliære lidelser: fulminant hepatitis, herunder akut leversvigt og død.

Hjerteforstyrrelser: QT-forlængelse og Torsades de Pointes (observeret hos patienter, der udviklede hypokaliæmi eller havde underliggende kardiovaskulære tilstande).

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Zytiga (Abirateronacetat tabletter)