Abstract

Dobbelt antidepressiv kombination til behandling af behandlingsresistent depression er en strategi, der er godt understøttet af litteraturen og accepteret i klinisk praksis. Nytteværdien af kombinationen af mere end to antidepressiva er derimod kontroversiel. Dette kan hænge sammen med muligheden for en højere bivirkningsbyrde og med tvivl om dens farmakologiske effektivitet og terapeutiske fordel sammenlignet med andre standardbehandlingsmuligheder. Vi rapporterer om et tilbagefald af moderate til svære depressive symptomer med søvnløshed, som med succes gik tilbage efter tilføjelse af trazodon til en dobbeltkombination af paroxetin og mirtazapin (i standard effektive doser) hos en patient med behandlingsresistent depression. Vi gennemgår også litteraturen og diskuterer nytten af tredobbelt antidepressiv kombination ved behandlingsresistent depression. Dette kliniske tilfælde fremhæver nytten af at kombinere trazodon som et tredje antidepressivt middel ved tilbagefald af depressive symptomer efter fiasko af en dobbelt antidepressiv kombination. Trazodon kan være fordelagtigt hos patienter, der præsenterer tilbagefald af moderate til svære depressive symptomer, der omfatter søvnproblemer og/eller søvnløshed, og kan være særligt nyttigt, når benzodiazepiner ikke anbefales. Selv om brugen heraf kan være kontroversiel og forbundet med højere risiko for bivirkninger, er der behov for yderligere undersøgelser for at fastslå effektiviteten og sikkerheden for tredobbelte antidepressive kombinationer som pålidelige strategier for behandlingsresistente depressioner i klinisk praksis.

1. Indledning

Meget depressiv lidelse er forbundet med en høj klinisk, morbiditet og invaliditetsbyrde . Antallet af tidligere episoder og subkliniske restsymptomer er blevet identificeret som hovedprædiktorer for tilbagefald . Til gengæld er tilbagevendende episoder blevet hypotetisk impliceret i neurodegeneration og også med kognitiv dysfunktion . En passende behandling af svær depressiv lidelse og en reduktion af dens byrde er derfor vigtige aktuelle terapeutiske nøglespørgsmål. Behandlingsresistent depression eller behandlingsresistent depression kan imidlertid i klinisk praksis være en sand udfordring og kan også have en bred definition: den kan normalt præsenteres som manglende respons på et antidepressivt middel eller to forsøg med antidepressiva fra forskellige farmakologiske klasser i passende forløb (i maksimal dosis i mindst 6 ugers varighed), på to antidepressive midler i kombination eller på elektrokonvulsiv terapi (ECT) eller kan også præsenteres, når der er intolerance over for behandlingen, eller der er tilbagefald efter første respons på behandlingen .

De nuværende kliniske retningslinjer og konsensusretningslinjer anbefaler trinvis skift af det første antidepressivum efter at den maksimale dosis er slået fejl, augmentation (tilføjelse af skjoldbruskkirtelhormon, lave doser af atypiske antipsykotika eller humørstabilisatorer) og kombination af antidepressiva (antidepressiv polyfarmaci) . Hvad angår sidstnævnte strategi, er kombinationen af to antidepressiva med komplementære farmakologiske virkninger godt accepteret, mens den tredobbelte antidepressive kombination derimod er mindre beskrevet og mere kontroversiel . Her præsenterer vi et tilbagefald af moderate til svære depressive symptomer hos en patient med behandlingsresistent depression, som blev effektivt behandlet efter tilføjelse af trazodon til en dobbelt antidepressiv kombination bestående af paroxetin og mirtazapin (i standarddoser); vi diskuterer også fordele og ulemper ved at kombinere tre antidepressiva som en strategi i behandlingen af behandlingsresistent depression.

2. Casebeskrivelse

En 42-årig kvindelig patient blev sendt til vores ambulatorium af sin familielæge på grund af tilbagevendende symptomer på major depressiv lidelse, som ikke reagerede på behandling med paroxetin 20 mg/dag i 2 måneder. To år tidligere havde hun haft en episode med en moderat til svær major depressiv lidelse, komorbid med panikforstyrrelse, som blev behandlet med succes med paroxetin 20 mg/dag i en periode på 9 måneder. Patienten opnåede fuld remission efter 2 måneder og gennemførte yderligere 6 måneders behandling. Efter gradvis nedtrapning af paroxetin i løbet af en måned forblev hun euthymisk i de følgende 12 måneder. For nylig viste patienten et tilbagefald af depressive symptomer med 3 måneders udvikling karakteriseret ved tristhed, angst, anhedoni, apati, søvnløshed, vanskeligheder med at udføre arbejdsaktiviteter på grund af lav opmærksomhed og koncentration, nedsat seksuel libido og appetit, træthed og astheni samt følelser af håbløshed og hjælpeløshed. Patienten har genoptaget behandling med paroxetin 20 mg/dag i de foregående 8 uger hos sin huslæge. På grund af manglende behandlingssvar blev patienten orienteret til vores ambulatorium.

I den første aftale kom hun sammen med sin mand og fortalte, at hun har været gift i 20 år og har to børn, som var 17 og 11 år gamle. Hun har arbejdet som ansat på en tøjfabrik i de sidste 10 år. Hendes mand udtrykte bekymring og bekymringer over hendes depressive tilstand og sagde, at hun derhjemme “altid brokkede sig over alting”. De forbandt ikke hendes kliniske tilstand med eksistensen af nylige bemærkelsesværdige livshændelser såsom personlige, familiemæssige eller arbejdsmæssige problemer. Ikke desto mindre manglede patienten arbejdsdage på sin arbejdsplads.

Vi har foretaget en grundig klinisk vurdering. Ved undersøgelse af mental tilstand var patienten orienteret i tid, sted og person. Hun præsenterede deprimeret stemning uden selvmordsideer. Der var psykomotorisk retardering til stede. Der blev ikke påvist hallucinatorisk aktivitet og formel eller indholdsmæssig tankeforstyrrelse. Indsigt i hendes morbide tilstand var bevaret. Fysiske og neurologiske undersøgelser var ubeskrivelige. Rutinemæssige blodvurderinger, herunder fuld blodtælling (FBC), plasmaglukose og urinstof og elektrolytter (U&E), leverfunktionstest (LFT), skjoldbruskkirtelfunktionstest (TFT), grundlæggende urinundersøgelse, screening for ulovlige stoffer, elektroencefalogram og en cerebral computertomografi blev også udført, og resultaterne var inden for normale grænser. Der var ingen bemærkelsesværdige medicinske eller familiære antecedenter og ingen personlig historie med stofmisbrug. Der var heller ikke nogen tidligere eller nuværende personlig historie med maniske eller hypomaniske symptomer eller psykiatrisk sygdom i familiehistorien.

Der blev diagnosticeret en større depressiv lidelse, tilbagevendende episode, moderat til svær, . Patienten blev instrueret om at øge paroxetin til 40 mg/dag (20 mg bd) og at kombinere mirtazapin 15 mg ved sengetid. Hun deltog i regelmæssige månedlige eller halvmånedlige planlagte møder til overvågning og til også at udføre en kort kognitiv adfærdspsykoterapi. Efter en måned havde patienten, selv om der var en lille forbedring af hendes kliniske status, fortsat en moderat depressiv stemning med mellemliggende og afsluttende søvnløshed. Derfor blev mirtazapin hævet til 30 mg, og efter 4-6 ugers optimering af denne behandling blev hendes kliniske remission verificeret, og patienten vendte tilbage til arbejdet.

Efter tre måneders dobbeltkombination af paroxetin 40 mg/dag og mirtazapin 30 mg/dag (efter 6 ugers remission af depressive symptomer) blev der imidlertid igen verificeret et moderat til alvorligt tilbagefald af depressive symptomer, ledsaget af søvnløshed. Tilbagefald er normalt pr. definition en tilbagevenden af depressive symptomer før fuld remission eller inden for de første måneder efter, at remission er opnået. I henhold til DSM-5 skal der være et interval på mindst to på hinanden følgende måneder med fuld remission mellem en tidligere og en ny episode for at blive betragtet som et tilbagefald . I dette særlige tilfælde var der en tilbagevenden af depressive symptomer, før fuld remission nåede to måneders varighed, og derfor må der anses for at være tale om et tilbagefald af den tidligere depressive episode.

Patienten og hendes familie blev informeret om de mulige alternativer til håndtering af tilbagefaldet af symptomatologien, herunder yderligere stigning i paroxetin- eller mirtazapindosis; augmentationstrategier (herunder skjoldbruskkirtelhormoner og stemningsstabilisatorer eller antipsykotika i lavere doser); tilføjelse af et tredje antidepressivt middel, der har beroligende egenskaber og en relativt veltolerabel bivirkningsprofil, såsom trazodon; eller alternativt ECT. På grund af det mulige krav om et sideløbende hypnotisk benzodiazepin eller søvninducerende middel til de første alternativer valgte patienten sammen med sin mand at tilføje trazodon til behandling af moderat til alvorligt tilbagefald af depressionssymptomatologi ledsaget af søvnløshed. Denne mulighed blev også foretrukket på bekostning af ECT. I overensstemmelse hermed blev patienten instrueret om langsomt at øge trazodon-dosis (50 mg hver tredje dag ved sengetid) til 150 mg/dag. Hun fik også at vide, at hun skulle være opmærksom på de mulige advarselsbivirkninger og stoppe trazodon, hvis der blev bemærket alvorlige sideløbende symptomer. I stedet blev trazodontilsætningen tolereret godt, og der blev konstateret en bemærkelsesværdig forbedring af søvnsymptomerne efter at have nået en dosis på 150 mg/dag. Remission af de resterende depressive symptomer blev også opnået efter 6 uger, og patienten genvandt sit selvværd. Der blev foretaget regelmæssig overvågning, herunder vurdering af vægt og blodtryk og elektrokardiogram samt gentagne basale blod- (plasmaglukose, FBC, U&E og LFT) og urinvurderinger før trazodonindledning og efter trazodonoptimering. Værdierne var inden for normale grænser, og der kunne heller ikke påvises eller rapporteres nogen bivirkninger. Efter 6 måneder blev trazodon gradvist reduceret (50 mg pr. måned) og afbrudt. Patienten forblev asymptomatisk og euthymisk ved at udføre paroxetin og mirtazapin i vedligeholdelsesdoser i yderligere 12 måneder og krævede ikke yderligere medicinjusteringer.

3. Diskussion

Dette tilfælde illustrerer et tilbagefald af depressiv symptomatologi ledsaget af søvnløshed hos en patient med behandlingsresistent depression, der allerede udførte en dobbeltkombination af paroxetin og mirtazapin (i standarddoser), som blev behandlet med succes ved at tilføje trazodon (som et tredje antidepressivt middel). Parallelt med optimering eller augmentation udgør antidepressiv kombination en af de strategier, der anbefales ved behandlingsresistent depression . Der er imidlertid stadig store mangler med hensyn til deres omkostningseffektivitet, fordele på længere sigt og også til de kliniske strategier, der skal anvendes, når disse muligheder ikke virker . Der er bred opbakning i litteraturen til dobbeltkombination af visse antidepressiva: selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) eller venlafaxin (serotonin/noradrenalin-genoptagelseshæmmer, SNRI) + mirtazapin (noradrenerg og specifik serotoninergt antidepressivt middel, NaSSA) eller mianserin (tetracyklisk antidepressivt middel, TeCA); og SSRI plus bupropion (noradrenalin- og dopamin-genoptagelseshæmmer, NDRI) . Andre kombinationer, som f.eks. monoaminoxidasehæmmere (MAOI) + tricykliske antidepressiva (TCA) eller SSRI + TCA, har mindre støtte, men har også tidligere været almindeligt anvendt og accepteret i klinisk praksis . Kombinationen af mere end to antidepressiva er mere kontroversiel og er mindre godt undersøgt og rapporteret . Dette kan være forbundet med muligheden for en større bivirkningsbyrde (herunder serotoninergt syndrom og syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon, SIADH) og med højere klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner som følge af polyfarmaci . Endvidere er der også tvivl om den farmakologiske fordel i forhold til andre standardstrategier. Ikke desto mindre er der for nylig blevet rapporteret om nogle tilfælde af behandlingsresistente eller tilbagevendende depressioner, som er blevet behandlet med succes med en tredobbelt antidepressiv kombination, hvilket kan henlede opmærksomheden på muligheden for at udgøre en tilgængelig og gennemførlig terapeutisk mulighed (tabel 1) .

Interessant nok kan kombinationen af antidepressiva øge den samlede antidepressive effekt gennem komplementære og supplerende farmakologiske mekanismer. Dette kan udgøre et gyldigt teoretisk argument, der også giver støtte til nytten af denne strategi i klinisk praksis . Paroxetins individuelle antidepressive egenskaber er hovedsagelig afhængige af hæmning af serotonintransporter (SERT), men også af minimal hæmning af noradrenalin-transporter (NET); det har også minimale antikolinergiske virkninger på grund af muscarin type 1-receptorer (M1) antagonisme . Mirtazapins antidepressive virkning afhænger af serotonintype 2A, 2C og 3 receptorer (5-HT2A/2C/3) antagonisme og alfa2 adrenerge receptorer antagonisme; det udøver også histaminerge type 1 receptorer (H1) antagonisme (sedation og vægtøgning), alfa1 adrenerge receptorer antagonisme (ortostatisk hypotension) og M1 antagonisme (anticholinergiske virkninger) . Trazodon (serotonin antagonist/genoptagelseshæmmer, SARI) udøver sine antidepressive virkninger gennem SERT-hæmning, 5-HT2A/2C antagonisme og alpha2 adrenerge receptor antagonisme; det udøver også alpha1 adrenerge receptor antagonisme (ortostatisk hypotension), H1 antagonisme (sedation og vægtøgning) og minimale anticholinergiske virkninger . Desuden kan trazodonets farmakologiske virkninger også afhænge af dets aktive metabolit, meta-chlorophenylpiperazin (mCPP), som har affinitet (hovedsagelig som agonist) ved flere 5-HT-receptorsubtyper (herunder 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A og 5HT1D) . Interessant nok kan mCCP-agonistvirkninger på 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorer modvirke trazodon-antagonistvirkninger på de samme receptorer og hypotetisk set kunne kompromittere dets antidepressive virkning. Det ser imidlertid ud til, at mCCP-plasma- og hjernekoncentrationerne in vivo er mindre end 10 % af trazodon og derfor sandsynligvis blokeres af moderstoffet .

Notatligt nok øger tilsætning af mirtazapin til paroxetin paroxetins SERT-hæmning (og minimal NET-hæmning) gennem mirtazapins 5HT2A/5HT2C/5HT3/alpha2-antagonisme. Den tredje tilføjelse af trazodon kan øge SERT-hæmningen og 5HT2A/5HT2C- og alpha2-antagonismen, hvilket bidrager til yderligere at maksimere denne dobbelte kombination. Det kan også være en fordelagtig strategi på bekostning af at øge doseringen af det første eller det andet antidepressivum i maksimale eller supramaksimale doser. Derfor kan den tredobbelte kombination af paroxetin + mirtazapin + trazodon globalt set have følgende individuelle komplementære antidepressive virkninger: SERT-hæmning (både paroxetin og trazodon); NET-hæmning (paroxetin); 5HT3-antagonisme (mirtazapin); og 5HT2A/5HT2C- og alfa2-antagonisme (både mirtazapin og trazodon). Selv om trazodon kan være forbundet med særlige sjældne bivirkninger såsom priapisme eller natlig enuresis , er det generelt veltolereret, reducerer symptomer på depression og er ikke forbundet med vægtøgning eller seksuel dysfunktion . Det er vigtigt, at dets kombination med andre antidepressiva, især SSRI’er og SNRI’er, er blevet brugt til at minimere bivirkninger og løse nogle tolerabilitetsproblemer såsom angst eller seksuel dysfunktion og også til at målrette restsymptomer, der ikke behandles godt af SERT-hæmning alene . Trazodonets supplerende beroligende virkninger gennem H1-antagonisme anvendes også til at forbedre søvnkvaliteten og søvnløshed, hvilket fremmer en mindre brug af benzodiazepiner . Denne egenskab er nyttig i særlige kliniske situationer, hvor brugen af benzodiazepiner og søvninducerende midler kan frarådes (såsom astma, kronisk obstruktiv lungesygdom og obstruktiv søvnapnø) .

I dette særlige kliniske tilfælde blev valget af trazodon derfor påvirket på grund af en umiddelbar virkning på søvnen og dermed behandling af patientens søvnløshedssymptomer og også i behandlingen af andre depressive symptomatologier. Faktisk er trazodonets evne til at forbedre søvnen blevet betragtet som en vigtig forstærkende mekanisme til at forbedre virkningen af andre antidepressiva . Alternativerne med at øge paroxetin- eller mirtazapindosis kan også løse depressive symptomer, men kræver ordination af et yderligere hypnotisk benzodiazepin eller søvninducerende middel (i det mindste i den indledende fase). Desuden er der dokumentation, der viser, at mirtazapins eller trazodonets sedative virkninger måske ikke øges med højere doser , men muligvis kan en måde at potensere deres sedative virkning være at kombinere dem. Endvidere kunne mirtazapin også afbrydes, når trazodon blev påbegyndt, da de begge kan have identiske antidepressive virkninger (5HT2A/5HT2C/alpha2-antagonisme) . Ikke desto mindre kan mirtazapin også have en yderligere antidepressiv virkning gennem 5HT3-antagonisme , og bidrager derfor på denne måde til at maksimere den tredobbelte antidepressive kombination af paroxetin, mirtazapin og trazodon.

Trazodon blev øget gradvist i overensstemmelse med patientens tolerance ledsaget af passende klinisk overvågning og særlig opmærksomhed på bivirkningsbyrden. Efter 6 måneders vellykket behandling og klinisk remission blev trazodon reduceret og stoppet gradvist, som anbefalet i NICE-retningslinjerne, der mener, at augmentationsmidlet bør stoppes i første omgang.

Trods den formodede teoretiske fordel ved at kombinere tre forskellige antidepressiva med komplementære farmakologiske profiler kan brugen heraf i klinisk praksis snarere påvirkes af flere faktorer, herunder selve den kliniske præsentation, den personlige klinikers ordineringspraksis og sidst, men ikke mindst, en klart informeret patients valg af de mulige tilgængelige behandlingsalternativer. Det er interessant, at psykiaternes holdning til praksis for ordination af antidepressiva i kliniske sammenhænge ikke er helt velundersøgt . Ikke desto mindre bør der være en praktisk viden om generel farmakologi til stede, når der træffes beslutning om polyfarmaci. Følgelig kan en højere risiko for klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner i forbindelse med polyfarmaci af antidepressiva skyldes hæmning og induktion af cytokrom P450 (CYP) leverenzymer, hvilket kan føre til henholdsvis antidepressiv toksicitet eller en subterapeutisk virkning. Især paroxetins hæmning af CYP1A2- og CYP3A-enzymerne kan resultere i højere plasmaniveauer af mirtazapin; endvidere hæmmer paroxetin også CYP2D6, hvilket kan føre til højere plasmaniveauer af trazodon. Tilsammen kan disse yderligere virkninger undergå gensidigt øgede antidepressive niveauer og efterfølgende toksicitet som f.eks. højere risiko for serotoninsyndrom, selv om dette kan være sjældent i klinisk praksis . Ikke desto mindre er det også blevet dokumenteret, at risikoen for serotoninsyndrom kan øges næsten eksponentielt ved brug af antidepressiva, der virker med forskellige mekanismer på den samme vej, og derfor bør denne risiko ikke være ubetydelig .

Patienten udviste imidlertid ingen tegn eller symptomer på serotoninsyndrom, og farmakologiske interaktioner blev formentlig heller ikke verificeret i dette kliniske tilfælde på grund af fraværet af bivirkninger og rapporteret toksicitet. Selv om disse interaktioner generelt kan forudsiges farmakologisk godt i klinisk praksis, er det for nylig blevet dokumenteret, at vigtige genetiske polymorfismer i forbindelse med cytokromenzymer kan føre til varierende farmakokinetiske profiler (ultrarapide eller dårlige metabolisere) . Desuden kan intraindividuelle variationer i resultaterne af antidepressiv behandling også være afhængige af forskellige farmakodynamiske reaktioner (f.eks. højt fungerende serotonintransportørgenotyper) . En nyere metaanalyse har vist, at en kombination af antidepressiva var statistisk signifikant bedre end monoterapi . Procentdelen af frafald på grund af bivirkninger var imidlertid også højere med antidepressiv kombination af antidepressiva, hvilket derfor kan give anledning til bekymring med hensyn til overholdelse af behandlingen. På grund af den større sandsynlighed for farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner, når der ordineres polyfarmaci af antidepressiva, bør en mere omhyggelig overvågning derfor være et praktisk anliggende for at forebygge uventede eller sjældne bivirkninger. Dette er især vigtigt for visse patientgrupper som f.eks. personer med nedsat nyre-, lever- og hjertefunktion, personer med epilepsi, gravide eller ammende kvinder, ældre og børn.

Dertil kommer, at farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske toleranceeffekter som følge af kronisk eksponering for antidepressiva også er blevet anset for at være relateret til udviklingen af antidepressiv tachyfylaksi eller tolerance (tab af antidepressiv virkning ved vedligeholdelsesbehandling med samme lægemiddel og doseringsregime) . Manglende overholdelse eller manglende overholdelse af lægemiddelbehandlingen er også blevet forbundet med tilbagefald af depressive symptomer, og selv om dette ikke blev evalueret ved hjælp af patientens plasmaanalyse, blev det nøje overvåget af hendes mand og bekræftet ved hvert besøg. Selv om disse to faktorer muligvis kunne være forbundet med det indledende depressive tilbagefald, var dette hos vores patient sandsynligvis mere forbundet med forværringen af den underliggende depressive episode .

4. Konklusioner

Denne caserapport illustrerer et tilbagefald af depressive symptomer med søvnløshed, der blev succesfuldt afløst efter tilføjelse af trazodon hos en patient med behandlingsresistent depression, der allerede udførte en tidligere dobbelt antidepressiv kombination af mirtazapin og paroxetin i standard antidepressive doser. Kombinationen af trazodon som et tredje antidepressivt middel i denne case report tillod ikke kun en hurtig kontrol af søvnløshed, men var også effektiv til håndtering af andre depressive symptomer og blev godt tolereret.

Trazodontilsætning som en tredobbelt antidepressiv kombinationsstrategi kan anvendes hos behandlingsresistente eller tilbagevendende depressionspatienter, hos hvem standardbehandlingsmuligheder, herunder dobbelt antidepressiv kombination, ikke gav et vellykket respons. Følgelig kan en kombination af trazodon med andre antidepressiva med komplementære farmakologiske virkninger globalt set øge den antidepressive virkning. Dette kan opnås ved at målrette mod restsymptomer, der ikke behandles godt af en enkelt antidepressiv virkning som f.eks. SERT-hæmning udført af SSRI’er, eller ved at udøve andre supplerende farmakologiske virkninger. Interessant nok kan det også løse nogle tolerabilitetsproblemer ved at reducere SSRI- eller SNRI-associerede bivirkninger som f.eks. seksuel dysfunktion.

Dertil kommer, at en kombination af trazodon med andre antidepressiva med komplementære farmakologiske virkninger kan udgøre en mere bæredygtig og tolerabel løsning end alternativet med individuelt at øge dosis af den tidligere dobbelte antidepressive kombination eller endog andre strategier, herunder antidepressiv forstærkning (skjoldbruskkirtelhormoner, lave doser af stemningsstabilisatorer eller antipsykotika) eller ECT. Desuden kan det også være en særlig nyttig behandlingsmulighed i udvalgte behandlingsresistente depressionstilfælde, der præsenterer sig med søvnløshed, hvor ordination af benzodiazepiner og andre søvndyssende midler ikke anbefales.

Der bør dog tages hensyn til nogle vigtige farmakologiske spørgsmål, når der ordineres en tredobbelt antidepressiv kombination. I overensstemmelse hermed berettiger antidepressiv polyfarmaci en tæt klinisk overvågning og kontrol på grund af den højere risiko for farmakokinetiske og farmakodynamiske lægemiddelinteraktioner, som det er vigtigt at være opmærksom på. Disse kan være forbundet med større sekundære bivirkninger og toksicitet, herunder risiko for serotoninsyndrom. Inden tilføjelse og indgivelse af et tredje antidepressivum er det derfor vigtigt med en analytisk kontrol (herunder plasmaglukose, FBC, U&E og LFT); derefter bør der også foretages en tæt, regelmæssig og omhyggelig klinisk overvågning, herunder grundlæggende blod- og biokemiske revurderinger under titreringen af det tredje antidepressivum, for at forebygge bivirkninger.

Andre væsentlige begrænsninger i denne caserapport er iboende relateret til den naturalistisk baserede observationsundersøgelse, som ikke tillader kontrol og bestemmelse af de mulige variabler, der kan interferere med behandlingsresultatet. Endvidere blev patientens overholdelse af behandlingen ikke evalueret i plasmaanalysen, og sværhedsgraden af depressive symptomer samt klinisk respons på behandlingen blev ikke vurderet ved hjælp af nogen klinisk skala.

Der er behov for yderligere undersøgelser for klart at definere pladsen for tredobbelt antidepressiv kombination som en strategi i behandlingen af behandlingsresistent depression. Derfor er der behov for store, prospektive og velkontrollerede forsøg for en streng fastlæggelse af forholdet mellem fordele og risici samt effektivitet, tolerabilitet og sikkerhedsspørgsmål og også for direkte sammenligning med andre eksisterende alternativer.

Konkurrerende interesser

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter.

Akkreditering

Forfatterne takker Dulce Raposo fra Hospital do Divino Espírito Santo Facilities and Equipment Service for hendes hjælp med den engelske revision.