Svampemidler

Svampemidler til behandling af systemiske svampeinfektioner har udviklet sig betydeligt i løbet af de sidste 25 år. Amphotericin B deoxycholat blev oprindeligt udviklet i begyndelsen af 1950’erne og er en del af polyenklassen.1 I mange årtier var dette det primære antifungale middel, der blev anvendt til invasive svampeinfektioner. Denne klasse af svampemidler binder sig til ergosterol i svampens cellemembran, hvilket resulterer i celledød. Amphotericin B har aktivitet mod en lang række svampepatogener og anses stadig for at være den foretrukne behandling af forskellige patogener og kliniske scenarier hos børn. Det absorberes dårligt af mave-tarmkanalen og er solubiliseret med natriumdeoxycholat til intravenøs (IV) administration. Amphotericin B har dosisafhængig nyretoksicitet og hypokaliæmi. I midten af 1990’erne blev der frigivet forskellige lipidformuleringer, herunder amphotericin B lipidkompleks (ABLC; Abelcet) og en lille, unilamellær vesikelformulering (L-AmB; Ambisome). Disse lægemiddelpræparater har nedsat toksicitet sammenlignet med deoxycholatformuleringen. Med hensyn til de lungemykoser, der er nævnt i dette kapitel, mener de fleste eksperter, at en lipidformulering bør anvendes frem for deoxycholatformuleringen, når den er tilgængelig.2 En undtagelse kan være hos nyfødte, hvor begrænsede retrospektive data tyder på, at deoxycholatformuleringen har en bedre effekt.3 En anden mulig undtagelse vedrører brugen af deoxycholatformuleringen til svampeinfektioner i nyrerne, da en undersøgelse af en murin candidiasismemodel viste, at lipidpræparaterne ikke trængte godt ind i nyreparenkymet.4 Der arbejdes på at udvikle en effektiv oral formulering af amphotericin B ved hjælp af polymere nanopartikler for at lette absorptionen gennem det gastrointestinale epitel.5

Azolklassen af svampemidler virker ved at hæmme syntesen af ergosterol, som er det vigtigste sterol i svampes cellemembraner. Denne lægemiddelklasse kan opdeles i imidazoler (f.eks. clotrimazol, mikonazol, ketoconazol) og triazoler (f.eks. fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol). Imidazoler er primært begrænset til topisk brug på grund af deres levertoksicitet og antiandrogene virkninger. Azolklassen er fungistatisk mod gærsvampe og fungicid mod skimmelsvampe. Udviklingen af triazolet fluconazol i 1981 var et stort fremskridt i behandlingen af systemiske svampeinfektioner, da det har en fremragende aktivitet mod Cryptococcus neoformans og mange Candida spp. og samtidig har en god penetration af cerebral spinalvæske (CSF). Nogle af ulemperne ved fluconazol er, at det ikke har nogen aktivitet mod skimmelsvampe og har varierende aktivitet mod visse Candida spp. (f.eks. Candida glabrata og Candida krusei). Fluconazol blev efterfulgt af andre vigtige azoler, f.eks. itraconazol i 1992 (aktivitet mod Aspergillus spp. og Histoplasma capsulatum), voriconazol i 2002 (udvidet aktivitet mod fluconazolresistente Candida spp. og Aspergillus spp.) og posaconazol i 2006. Posaconazol er bemærkelsesværdigt, fordi det er det første tilgængelige azol med aktivitet mod de agenser, der forårsager mucormykose. I 2015 godkendte den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) isavuconazol til voksne med invasiv aspergillose (IA) eller mucormykose. Selv om der ikke er foretaget farmakokinetiske undersøgelser hos børn, er dette lægemiddel lovende for de patienter med IA eller mucormykose, som ikke kan tåle amphotericin B- eller posaconazolbehandling.6,7 Transaminaseforhøjelse og perifer neuropati er bemærkelsesværdige bivirkninger ved azolklassen. Voriconazol er kendt for sine visuelle bivirkninger (f.eks. fotofobi, ændret farvediskrimination) og central neurologisk toksicitet, som kan manifestere sig som hallucinationer. Disse bivirkninger er typisk reversible ved ophør af lægemidlet.

Echinocandinerne er den nyeste klasse af svampemidler, der virker ved at hæmme beta-1,3-d-glucansyntase, hvilket resulterer i ødelæggelse af svampens cellevæg. Dette enzym er ikke til stede i pattedyrceller, hvilket resulterer i en lægemiddelklasse med en lav bivirkningsprofil. I modsætning til azolklassen af svampemidler er echinocandinklassen fungicid mod gærsvampe og fungistatisk mod skimmelsvampe. Disse lægemidler omfatter caspofungin (godkendt i 2001), micafungin (godkendt i 2004) og anidulafungin (godkendt i 2006). Echinocandinerne absorberes dårligt gennem fordøjelseskanalen og er derfor kun tilgængelige i IV-formuleringer. Echinocandinerne er ikke ideelle til svampeinfektioner i centralnervesystemet (CNS), øjnene eller urinvejene på grund af den ringe vævsindtrængning. Echinocandinerne kan lejlighedsvis forårsage forhøjelse af aminotransferaserne.

Flucytosin (også kendt som 5-fluorocytosin eller 5-FC) er en fluoreret pyrimidinanalog. Det har aktivitet mod Candida spp. og C. neoformans. Da der hurtigt udvikles resistens, når det anvendes som monoterapi, anvendes flucytosin typisk i kombination med amphotericin B eller et azol. Knoglemarvsundertrykkelse og gastrointestinale forstyrrelser er de mest bemærkelsesværdige bivirkninger ved dette lægemiddel.

I 2017 er der 14 individuelle svampemidler, der er godkendt af FDA, hvoraf nogle har flere formuleringer.2 Opdaterede pædiatriske specifikke doseringsanbefalinger for de tidligere nævnte svampemidler kan findes i mange kilder.2,8 Det skal bemærkes, at nogle af de nyere svampemidler ikke er blevet tilstrækkeligt testet hos nyfødte med hensyn til effekt, sikkerhed og farmakokinetik/farmakodynamik. Af disse grunde er de foretrukne lægemidler til neonater med invasive svampeinfektioner, indtil der foreligger nye data, amphotericin B deoxycholat, fluconazol og micafungin.9