UK BSi-dokument, PD (Published Document) 6609: 2007 – “Guide to in situ high efficiency filter leak test” vil give supplerende vejledning om test af installeret filterlækage – se senere.

ISO 14644-4: 2001 – Del 4: Design, konstruktion og opstart

Dette specificerer 16 krav til design og konstruktion af et renrum, som skal aftales mellem køber og leverandør. Disse krav omfatter den krævede klasse af luftbårne partikler, de kritiske miljøparametre og deres specificerede setpoints, alarm- og aktionsniveauer samt det koncept for kontamineringskontrol, der skal anvendes. Et nøglebegreb i teknologien er defineret således: –

Unidirektionel luftstrøm: kontrolleret luftstrøm gennem hele tværsnittet af en ren zone med en konstant hastighed og omtrent parallelle strømlinjer. BEMÆRK: Denne type luftstrøm resulterer i en rettet transport af partikler fra den rene zone.

Eksempler på koncepter for forureningskontrol er anført i bilag A med mange nyttige diagrammer. Til trods for at standarden er generisk, indeholder bilag B eksempler på klassificering. Til aseptisk behandling af sundhedsplejeprodukter foreslås ISO-klasse 5 med ensrettet luftstrøm og en gennemsnitlig luftstrømningshastighed på >0,2 m/s. For mikroelektronik foreslås ISO-klasse 2 til 5 til forskellige anvendelser, alle med ensrettet luftstrøm og en gennemsnitlig luftstrømningshastighed på 0,2 til 0,5 m/s. Det er forfatterens erfaring, at ensrettede luftstrømme er mere effektive ved 0,5 m/s.

Bilag C beskriver en formel valideringsproces. Bilag D giver nyttig vejledning om indretning og luftsluser og overføringslukker “for at opretholde trykdifferentialet og integriteten af det kontrollerede rum”. Yderligere bilag indeholder oplysninger om “Konstruktion og materialer”, “Miljøkontrol” og “Kontrol af luftrenhed”. Det sidste bilag indeholder 13 tjeklister, der dækker alle aspekter, der skal tages i betragtning ved udformningen af et renrum. Den femårige revision af ISO 14644-4 blev afsluttet i 2006, og standarden blev godkendt uden ændringer.

ISO 14644-5: 2005 – Del 5: Drift

Dette specificerer de grundlæggende krav til renrumsoperationer i en tjekliste under seks overskrifter:

• Operationssystemer
• Renrumsbeklædning
• Personale
• Stationært udstyr
• Materialer og bærbart udstyr
• Renrumsrengøring

Hvert af disse understøttes af et omfattende “informativt” bilag med et skræmmende antal på i alt 38 referencer i bibliografien! Bilag A indeholder et krav om en risikovurdering for at bestemme alle relevante forureningskontrolfaktorer, der kan påvirke produkterne eller processerne i renrummet. Følgende metoder er angivet til bestemmelse og styring af disse faktorer:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Del 6: Vocabulary

Dette er et “kompendium af de termer og definitioner, der anvendes” i alle andre dele af 14644- og 14698-standardserien. Offentliggørelse vil finde sted i 2007. Hvor definitionerne er forskellige i de forskellige dele (f.eks. “partikel”), er de forskellige definitioner anført. Dette vil lette harmoniseringen, når de respektive dele skal revideres efter fem år.

ISO 14644-7: 2004 – Del 7: Separative anordninger (renluftshætter, handskerum, isolatorer og miniljøer)

Indledningen forklarer begrebet “separative anordninger”, som dækker den række af anvendelsesspecifikke beskrivelser, der er vist i parentes i titlen. De normative afsnit dækker krav, der skal aftales mellem kunden og leverandøren; aspekter af design og konstruktion, der skal tages i betragtning; adgangsanordninger, som omfatter handsker og handsker, fjernmanipulation og håndtering med robotter; overførselsanordninger; placering og installation samt prøvning og godkendelse. I bilag A beskrives “Kontinuumskonceptet for adskillelse”, som er en fin grafisk forklaring på, hvordan “sikringen af opretholdelse af adskillelse” øges, efterhånden som “adskillelsesmidlerne” strammes fra aerodynamiske anordninger med “uhindret luftoverløb” til rent fysiske indkapslinger med “høj trykintegritet/lav timelækagehastighed”. Bilag B indeholder vejledning om “Luftbehandlingssystemer og gassystemer”, bilag C indeholder vejledning om “Adgangsanordninger”, og bilag D indeholder “Eksempler på overførselsanordninger”. Disse eksempler stammer fra “Isolators for pharmaceutical applications “v , som blev udarbejdet af UK Pharmaceutical Isolator Working Party. Bilag E omhandler “Lækageprøvning” med henvisning til en anden ISO-standardvii. Trykintegritet er defineret i form af lækagehastighed pr. time, men der tages ikke hensyn til størrelsen. En metode til vurdering af en acceptabel lækagehastighed pr. time tager højde for fortyndingseffekten af luftstrømmen i ethvert rum, som ville blive forurenet af en lækage. Parjo-testen i bilag F anvendes sjældent!

ISO 14644-8: 2006 – Del 8: Klassifikation af luftbåren molekylær forurening

Dette omfatter klassificering af luftbåren molekylær forurening (AMC) i form af luftbårne koncentrationer af specifikke kemiske arter. Efter offentliggørelsen blev det besluttet at medtage kemisk forurening af overflader og ændre titlen til “Kemisk forurening”.

ISO CD/DIS 14644-9 – Del 9: Rene overflader

Dette arbejde er for nylig påbegyndt, og et udkast er klar til udsendelse som en CD eller DIS. Anvendelsesområdet dækker kun partikulær forurening, da biokontaminering er omfattet af ISO 14698-1 og -2, og kemisk forurening af overflader er netop blevet tilføjet til ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Kontrol med biokontaminering – Del 1: Generelle principper og metoder

ISI 14698-standarderne er en del af det samme arbejdsprogram som ISO 14644-standarderne. ISO 14698-1 fastlægger principperne og den grundlæggende metodologi for vurdering og kontrol af biokontaminering ved hjælp af en af de allerede omtalte metoder til risikovurdering, hvor luft, overflader, tekstiler og væsker er angivet som kilder til biokontaminering, der kan udgøre en fare. Vejledning om bestemmelse af biokontaminering i disse kilder er anført i bilagene. Andre bilag indeholder vejledning om validering af luftprøvetagere og om validering af vaskeprocesser. Den femårige revision, der skal finde sted i 2008, vil omhandle den begrænsede accept af denne standard i den farmaceutiske og bioteknologiske industri. Eksisterende europæiske bioteknologistandarder, der er udarbejdet til støtte for europæiske direktiver om anvendelse af genetisk modificerede organismer og om beskyttelse af arbejdstagere mod de risici, der er forbundet med eksponering for biologiske agenser under arbejdet, dækker et lignende område.

ISO 14698-2: 2003 – Kontrol med biokontaminering – Del 2: Evaluering og fortolkning af biokontamineringsdata

Dette giver vejledning om “evaluering af mikrobiologiske data og vurdering af resultater opnået ved prøvetagning for levedygtige partikler i risikozoner for kontrol med biokontaminering”. Kommentarerne til ISO 14698-1 vedrørende den femårige revision gælder også her.

14698 Bekæmpelse af biokontaminering – Del 3: Måling af effektiviteten af processer til rengøring og/eller desinfektion af inerte overflader med biokontamineret vådt snavs eller biofilm

Dette vil nu være en teknisk rapport og ikke en standard.

PD 6609: 2007 – Vejledning om in situ tæthedsprøvning af højeffektive filtre

I forlængelse af offentliggørelsen af BS EN ISO 1644-3: 2005: Test Methods, vil PD 6609 blive offentliggjort af BSi i begyndelsen af 2007. Som i tidligere udgaver vil den supplere de seneste standarder og også indeholde forslag til skabeloner for specifikation af filtre og rapportering af test. Da in situ-tæthedstesten adskiller sig fra filterproducenternes test, bør in situ-testen altid indgå i specifikationen, når filtre bestilles. Anvendelsesområdet omfatter filtre, der kan aftastes fra ansigtet, f.eks. filtre til renrum og kabinetter med ensrettet luftstrøm. Der er derfor behov for en yderligere standard for tæthedsprøvning af filtre i konfigurationer, der ikke umiddelbart kan scannes, f.eks. udsugningsfiltre, dobbeltfilter og patronfiltre, som anvendes i separationsanordninger (BS EN ISO 14644-7: 2004) og mikrobiologiske sikkerhedsskabe (BS 12469: 2000). Et forslag herom er blevet forelagt BSi.

EF GMP bilag 1: Fremstilling af sterile lægemidler

Cleanroom-praktikere har længe haft betænkeligheder ved bilag 1, fordi klassificeringen af luftrensning, testmetoder og ordforråd ikke er harmoniseret med ISO 14644. I oktober 2005 offentliggjorde EMeA (Det Europæiske Lægemiddelagentur) forslag til ændringer til bilag 1 med henblik på offentlige kommentarer. Der blev fremsendt omfattende kommentarer fra bl.a. BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) og ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering). EMeA oplyser, at der nu er principiel enighed om alle spørgsmål, men at det offentliggjorte dokument tidligst vil udkomme i sommeren 2007.

Det vanskeligste spørgsmål har været den uharmoniserede klassificering af luftrenhed. Klassifikationer fra EC GMP klasse A (den reneste) ned til klasse D er vist i tabel 4 sammen med de nærmeste ISO-værdier i parentes. For partikler på 5 μm eller derover tillader klasse A et maksimum på 1/m3 , med en tvetydig bemærkning i EMeA-forslagene om, at “af hensyn til falske tællinger i forbindelse med elektronisk støj, strejflys osv. kan en grænse på 20/m3 overvejes”.

Et stort problem opstår i forbindelse med testning. Bilag 1 specificerer et minimumsprøvevolumen på 1m3 til bestemmelse af partikelrenhedsklassificeringen af et givet område uanset partikelstørrelse eller specificeret klassifikation, mens ISO 14644 med henblik på statistisk signifikans kræver et tilstrækkeligt luftvolumen på hvert prøvetagningssted til påvisning af mindst 20 partikler af den største betragtede partikelstørrelse ved klassegrænsen for koncentrationen for denne partikelstørrelse i den udpegede ISO-klasse. Ved at medtage partikler på 5 mm (i modsætning til den amerikanske FDA Guidance for Industryviii) strækker bilag 1 de enkelte prøvevolumener og -tider til upraktiske niveauer. For at vise, at antallet af partikler/m3 er mindre end 1, skal den enkelte prøvevolumen være på 20 m3! Partikeltællere blev udviklet til US Federal Standard 209 og tager prøver med en kubikfod (0,0284 m3 ) i minuttet, så en prøve på 20 m3 ville tage meningsløse 700 minutter. Den enkelte prøvetid for 0,5 mm partikler, hvor klassegrænsen er 3500/m3, er 12 sekunder. Med kontinuerlig partikelovervågning, forudsat at der kan aftales et repræsentativt sted for overvågningspunktet, er kontinuerlig overvågning af 0,5 mm partikler fuldt ud praktisk muligt. Dette er heller ikke tilfældet for 5 μm-partikler. Fuld harmonisering ville være til gavn for producenter af partikeloptællere, testingeniører, designere og brugere af rent luftudstyr.

Et andet problem er misbruget af begrebet “laminar luftstrøm”. Den korrekte betegnelse er “ensrettet luftstrøm” (se definitionen i ISO 14644-4 ovenfor). Laminær luftstrømning har en helt anden betydning inden for alle andre tekniske områder. Ligeledes er den korrekte betegnelse for laminaritet ensartede luftstrømme.

Slutning

Der er lagt et seriøst arbejde i ISO 14644-serien af standarder for renrum. Disse standarder bør nu accepteres fuldt ud og vedtages for alle anvendelser.

1. CD er Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard og DTR Draft Technical Report.

i PIERSON, M.D. og CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications (HACCP-principper og -anvendelser). New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Geneve, Schweiz: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P.: FMEA, Failure modes and effect analysis. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Genève, Schweiz: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London, UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Indkapslinger – Del 2: Klassificering i henhold til tæthed og tilhørende kontrolmetoder.

viii Vejledning for industrien: Sterile lægemidler fremstillet ved aseptisk behandling – Current Good Manufacturing Practice, Food and Drug Administration (et al) september 2004, Pharmaceutical GMPs.