I slutningen af 2019 blev der rapporteret om et udbrud af et nyt coronavirus (2019-nCoV) i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina . Udbruddet er blevet en global pandemi. Denne virus ser ud til at være meget mere smitsom end SARS-coronavirus (SARS-CoV) og MERS-coronavirus (MERS-CoV), der er forbundet med alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS), og MERS-coronavirus (MERS-CoV), der er forbundet med mellemøstligt respiratorisk syndrom (MERS). Ved udgangen af 8. juni 2020 har der været mere end 7.000.000 bekræftede tilfælde af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) med næsten 400.000 dødsfald på verdensplan.

Fuld-længde genomsekventering afslørede, at 2019-nCoV deler 79,5 % sekvensidentitet med SARS-CoV, og parvis proteinsekvensanalyse viste, at det tilhørte klassen af SARS-relaterede coronavirusser . Både 2019-nCoV og SARS-CoV trænger ind i værtscellen via den samme receptor, angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) . Derfor blev denne virus efterfølgende omdøbt til SARS-CoV-2. Selv om den samlede dødelighed ved COVID-19 forårsaget af SARS-CoV-2 er lavere end ved SARS og MERS, er organdysfunktion som f.eks. akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), akut hjerteskade, akut leverskade og akut nyreskade ret almindelig i alvorlige tilfælde. ACE2, et homolog af angiotensin-konverterende enzym (ACE), som udtrykkes i en række menneskelige organer og væv, har omfattende biologiske aktiviteter og kan modvirke den negative rolle, som renin-angiotensinsystemet (RAS) spiller i mange sygdomme . I betragtning af at spikeproteinet i SARS-CoV-2 interagerer med ACE2, ligesom det gør det i SARS-CoV, kan COVID-19 have en patogen mekanisme, der ligner SARS’s mekanisme. I denne gennemgang vil vi diskutere ACE2’s rolle i COVID-19 og dets potentielle terapeutiske mål med henblik på at give flere oplysninger om håndteringen af epidemien.

RAS og ACE2

RAS er et komplekst netværk, der spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af blodtrykket samt elektrolyt- og væskehomøostase og påvirker funktionen af mange organer, såsom hjertet, blodkarrene og nyrerne . Angiotensin II (Ang-II), som er det mest repræsentative bioaktive peptid i RAS, deltager i vid udstrækning i udviklingen af kardiovaskulære sygdomme, såsom hypertension, myokardieinfarkt og hjertesvigt . I det klassiske RAS spalter renin substratet angiotensinogen for at danne decapeptidet angiotensin I (Ang-I), og derefter fjerner ACE to aminosyrer ved carboxylterminus af Ang-I for at give Ang-II (fig. 1). Hidtil er der identificeret tre Ang-II-receptorer, og disse receptorers affinitet for Ang-II er ens og ligger i det nanomolære område . Blandt disse receptorer binder angiotensin type 1-receptoren (AT1R) til Ang-II og forårsager vasokonstriktion, celleproliferation, inflammatoriske reaktioner, blodkoagulation og ekstracellulær matrixomdannelse, mens angiotensin type 2-receptoren (AT2R) modvirker de førnævnte virkninger, der formidles af AT1R .

I 2000 opdagede to uafhængige forskningsgrupper ACE2, en homolog af ACE, som kan fjerne den carboxy-terminale phenylalanin i Ang-II for at danne heptapeptidet angiotensin-(1-7) . Desuden kan der under vekslende virkning af ACE2 og ACE dannes angiotensin-(1-7) uden Ang-II (fig. 1). I denne metaboliske vej hydrolyseres Ang-I først af ACE2 for at danne angiotensin-(1-9), og angiotensin-(1-9) hydrolyseres derefter af ACE for at danne angiotensin-(1-7). Ang-I kan også omdannes direkte til angiotensin-(1-7) af endopeptidaser og oligopeptidaser . På grund af den højere affinitet mellem ACE og Ang-I er den klassiske vej fra Ang-II til angiotensin-(1-7) mere almindelig . Angiotensin-(1-7) binder som ligand til den G-protein-koblede receptor MAS, som giver den modsatte virkning af Ang-II, og udøver en række funktioner i flere organer/systemer . Ud over at katalysere produktionen af angiotensin-(1-7) er ACE2 involveret i optagelsen af aminosyrer i tarmepitelceller .

ACE2 medierer SARS-CoV-2-infektion

Indtrængen i værtsceller er det første trin i virusinfektion. Et spike-glykoprotein på coronavirusets virushinde kan binde sig til specifikke receptorer på værtscellers membran. Tidligere undersøgelser har vist, at ACE2 er en specifik funktionel receptor for SARS-CoV . Zhou et al. viste, at SARS-CoV-2 kan trænge ind i celler, der udtrykker ACE2, men ikke i celler uden ACE2 eller celler, der udtrykker andre coronavirusreceptorer, såsom aminopeptidase N og dipeptidylpeptidase 4 (DPP4), hvilket bekræfter, at ACE2 er cellereceptor for SARS-CoV-2 . Yderligere undersøgelser viste, at bindingsaffiniteten af SARS-CoV-2 spike-glykoproteinet til ACE2 er 10- til 20 gange højere end SARS-CoV’s affinitet til ACE2 . Den sandsynlige mekanisme for SARS-CoV-2’s indtrængen i værtsceller på grundlag af SARS-CoV-undersøgelser er vist i fig. 2. Kort fortalt binder det receptorbindende domæne af spikeglykoproteinet sig til spidsen af subdomæne I af ACE2 . Membranfusion af virus og værtscellen aktiveres efter bindingen, og viralt RNA frigives efterfølgende i cytoplasmaet, hvorved infektion etableres. Ved SARS-CoV-infektion internaliseres intakt ACE2 eller dets transmembrandomæne sammen med viruset . Det katalytisk aktive sted for ACE2 er ikke okkluderet af spikeglykoproteinet, og bindingsprocessen er uafhængig af ACE2’s peptidaseaktivitet . Nogle transmembranproteinaser (såsom et disintegrin- og metallopeptidase-domæne 17 , transmembranprotease serin 2 og TNF-konverterende enzym) og proteiner (såsom vimentin og clathrin) kan være involveret i bindings- og membranfusionsprocesserne . ADAM17 kan f.eks. kløve ACE2 for at forårsage ektodomæneudskillelse, og TMPRSS2 kan kløve ACE2 for at fremme viral optagelse .

ACE2 udtrykkes i næsten alle menneskelige organer i varierende grad. I åndedrætsorganerne afslørede den traditionelle immunhistokemiske metode og den for nylig introducerede enkeltcelle-RNA-seq-analyse, at ACE2 hovedsageligt udtrykkes på alveolære epitelceller af type II, men svagt udtrykt på overfladen af epitelceller i mund- og næseslimhinden og nasopharynx, hvilket indikerer, at lungerne er det primære mål for SARS-CoV-2 . Desuden udtrykkes ACE2 i høj grad på myokardceller, proximale tubulusceller i nyren og urothelceller i blæren og udtrykkes i rigelig grad på enterocytter i tyndtarmen, især i ileum . Det cellefri og makrofag-fagocytose-associerede virus kan spredes fra lungerne til andre organer med høj ACE2-ekspression gennem blodcirkulationen (fig. 2). F.eks. viste op til 67 % af de patienter, der udviklede diarré i løbet af SARS, og en hel del patienter med COVID-19 enteriske symptomer . Der er rapporteret om aktiv viral replikation i enterocytter i tyndtarmen, og det er lykkedes at isolere SARS-CoV-2 fra afføringsprøver .

ACE2 er forbundet med multiorganskader i COVID-19

Autopsier af SARS-patienter viste, at SARS-CoV-infektion kan forårsage skade på flere organer, såsom hjerte, nyre, lever, skeletmuskulatur, centralnervesystem og binyrebark- og skjoldbruskkirtelkirtler ud over lungerne . De fleste kritisk syge patienter med COVID-19 havde også skader på flere organer, herunder akut lungeskade, akut nyreskade, hjerteskade, leverdysfunktion og pneumothorax . Som ved SARS og COVID-19 ses organskader også hyppigt ved MERS, især i mave-tarmkanalen og nyrerne, mens forekomsten af akutte hjerteskader er mindre almindelig . I modsætning til SARS-CoV og SARS-CoV-2 bruger MESR-CoV DPP4 som sin indrejse-receptor, som hovedsageligt udtrykkes på pneumocytter, multinukleerede epithelceller og bronchiale submucosale kirtelceller i lungerne; epithelceller i nyrerne og tyndtarmen; og aktiverede leukocytter . DPP4 udtrykkes ikke hyppigt på myokardieceller . Dette tyder derfor på, at organinvolvering og skade er stærkt forbundet med receptorfordelingen i kroppen.

I henhold til resultaterne af en række undersøgelser af SARS skulle patogenesen af COVID-19 være kompleks. De virusinducerede inflammatoriske reaktioner, herunder overdreven ekspression af cytokiner og kemokiner, overdreven rekruttering af inflammatoriske celler, utilstrækkelig interferonrespons og mulig produktion af autoantistoffer anses for at være afgørende faktorer i sygdomspatogenesen . Proinflammatoriske cytokiner (PIC’er) og kemokiner i plasma, såsom interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) og interferon-gamma-inducerbart protein 10 (IP-10), er væsentligt forhøjet i plasmaet hos patienter med SARS . Der blev også fundet signifikant forhøjede plasmakoncentrationer af disse PIC’er hos alvorlige patienter med COVID-19 . Autopsiundersøgelser af SARS-patienter viste endvidere, at PIC’er og MCP-1 i høj grad blev udtrykt i SARS-CoV-inficerede ACE2+-celler, men ikke i væv uden inficerede ACE2+-celler, hvilket tyder på virusinduceret lokal immunmedieret skade .

Ud over at fungere som receptor for SARS-CoV og SARS-CoV-2 hydrolyserer ACE2 Ang-II til angiotensin-(1-7), og ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS modvirker de negative virkninger af RAS og udøver antiinflammatoriske virkninger . Flere undersøgelser har vist, at SARS-CoV-infektion kan nedregulere ACE2-ekspressionen på cellerne og derved forstyrre den fysiologiske balance mellem ACE/ACE2 og Ang-II/angiotensin-(1-7) og efterfølgende forårsage alvorlig organskade . Da SARS-CoV-2 er en art af SARS-relaterede coronavirus og bruger ACE2 som receptor, kan nedreguleringen af ACE2-ekspressionen være involveret i flere organskader i COVID-19.

Baseret på tidligere undersøgelser af SARS og nylige undersøgelser af SARS-CoV-2 beskrives nedenfor de mange organskader i COVID-19 (fig. 3) og den mulige rolle af ACE2 i organskaderne.

Akut lungeskade

Og selv om dødeligheden i COVID-19 er lavere end i SARS og MERS, har mange patienter akut lungeskade (ALI) efter infektion . I lighed med de patologiske træk ved SARS og MERS blev der også observeret alvorlig diffus alveolær skade, såsom omfattende ødem, hyalinmembredannelse, inflammatoriske infiltrater, mikrothrombi-dannelse, organisering og fibrose, i COVID-19, men med mere cellulære fibromyxoide exudater i alveolerne og de små luftveje . RAS og ACE2’s rolle i ARDS/ALI har tiltrukket sig stor opmærksomhed siden udbruddet af SARS i 2003. Kliniske undersøgelser har vist, at ACE-indsættelse/deletionspolymorfi kan være korreleret med sværhedsgraden af ARDS . Høje Ang-II-niveauer i lungerne kan øge den vaskulære permeabilitet og forårsage lungeødem . Flere undersøgelser har afsløret de beskyttende virkninger af ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS-aksen i lungerne. Den lindrer lungeinflammation, fibrose og pulmonal arteriel hypertension samt hæmmer kræftcellevækst, tumorangiogenese og tumormetastase . I forskellige dyremodeller af ALI udviste ACE2-knockout-mus øget vaskulær permeabilitet, øget lungeødem, neutrofil ophobning og markant forværring af lungefunktionen sammenlignet med vild-type kontrolmus . Injektion af rekombinant humant ACE2-protein eller AT1R-blokkere i ACE2-knockout-mus kunne mindske graden af ALI .

SARS-CoV-infektion reducerer ACE2-ekspressionen i muselunger betydeligt . Yderligere eksperimenter viste, at alene binding af rekombinant SARS-CoV spike-Fc til human og mus ACE2 kunne resultere i nedregulering af ACE2-ekspressionen på celleoverfladen . Spike-Fc-proteinet forværrede syreinduceret ALI i vildtype-mus, men påvirkede ikke sværhedsgraden af lungesvigt i ACE2-knockout-mus, hvilket indikerer, at spike-proteinets virkning på ALI er ACE2-specifik . Undersøgelser af influenza viste også, at ACE2 blev signifikant nedreguleret efter H1N1-infektion . ACE2-mangel forværrede patogenesen signifikant i inficerede mus, og hæmning af AT1 lindrede sværhedsgraden af influenza H7N9-virusinduceret lungeskade . Desuden var Ang-II-niveauerne forhøjet hos H5N1- og H7N9-inficerede patienter, hvilket var forbundet med sværhedsgraden af lungeskade og forudsagde dødelige udfald hos H7N9-inficerede patienter . Hos patienter med COVID-19 var plasma Ang-II-niveauerne markant forhøjet og lineært forbundet med viral belastning og lungeskade . Alle disse resultater tyder på, at RAS og ACE2-nedregulering bidrager til patogenesen af lungeskade i COVID-19.

Akut hjerteskade

Hjertet udtrykker rigeligt ACE2, hvilket indikerer, at det er sårbart over for SARS-Cov-2-infektion. Obduktioner af patienter med SARS afslørede, at 35 % af dem (7 ud af 20) var positive for SARS-CoV-genomet i hjertevæv, og patienter med SARS-CoV-hjerteinfektioner havde en mere aggressiv sygdom og en tidligere dødelighed end patienter uden . Ødem i myokardstromaet, inflammatorisk celleinfiltration og atrofi af hjertemuskelfibre blev observeret hos patienter med SARS og myokardiebeskadigelse . Hjerteskader er ret almindelige blandt alvorligt syge patienter med COVID-19, og vi fandt, at tidlig akut myokardiskade var forbundet med en højere risiko for dødelighed .

Den gavnlige rolle af ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS-aksen i hjertet er blevet veldokumenteret . Den kan inducere vasorelaxation af koronarkarrene, hæmme oxidativt stress, dæmpe patologisk kardiel remodellering og forbedre postischemisk hjertefunktion . ACE2-ekspressionen stiger normalt i den indledende fase af hjerteskaden, men falder, efterhånden som sygdommen skrider frem . ACE2-knockout hos mus resulterer i myokardiehypertrofi og interstitiel fibrose og fremskynder hjertesvigt . Desuden forværrer ACE2-knockout hos mus hjertedysfunktion forårsaget af diabetes . I både SARS-CoV-inficerede mus og mennesker er ACE2-ekspression i myokardieceller markant nedreguleret i hjertet . Ifølge nyere undersøgelser og vores data har et betydeligt antal patienter med alvorlig sygdom hypertension som en comorbiditet. Overaktivering af RAS kan have fundet sted hos disse personer allerede før infektionen. Den betydelige nedregulering af ACE2 og opregulering af Ang-II i COVID-19 resulterer i overaktivering af RAS, og tab af de beskyttende virkninger af angiotensin-(1-7) kan forværre og forevige hjerteskader.

Skader på fordøjelsessystemet

Mag-tarmkanalen, især tarmen, er sårbar over for SARS-CoV- og SARS-CoV-2-infektioner. SARS-CoV-partikler er blevet påvist i epitelceller i tarmslimhinden, men ikke i spiserøret og maven . Det vigtigste patologiske fund i tarmene hos patienter med SARS var udtynding af lymfoidt væv i slimhinderne . Der blev kun påvist en mild fokal inflammation i mave-tarmkanalen . Disse fund kan forklare, hvorfor gastrointestinale manifestationer i COVID-19 ikke er alvorlige og er forbigående.

Mange patienter med COVID-19 viser en let til moderat stigning i serumniveauet af alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) i løbet af infektionen . Obduktioner af SARS-patienter afslørede fedtdegeneration, hepatocytnekrose og celleinfiltration i leveren . SARS-CoV blev imidlertid ikke påvist i levervævet hos de fleste patienter, der blev obduceret . Både immunohistokemi og enkeltcelle-RNA-seq-analyser viste, at hepatocytter, Kupffer-celler og endothelforingen af sinusoiderne var negative for ACE2; kun kolangiocytter var positive for ACE2 . Gamma-glutamyltranspeptidase (GGT), som afspejler kolangiocytternes skader, var forhøjet hos nogle COVID-19-patienter . Disse resultater tyder på, at de fleste akutte leverskader måske ikke skyldes virusinfektion, men højst sandsynligt skyldes andre årsager, såsom hepatotoksicitet fra lægemidler, hypoxi og systemisk inflammation. Om SARS-CoV-2 forårsager skade på galdegangene ved at binde sig til ACE2 på kolangiocytter kræver yderligere undersøgelser.

Akut nyreskade

ACE2 er stærkt udtrykt i nyren, især i de apikale membraner af proximale tubulære epitelceller, hvilket tyder på, at nyren er et andet mål for SARS-CoV-2 . Desuden kan en ubalance mellem Ang-II og angiotensin-(1-7) forårsaget af ACE2-mangel forværre nyrens sårbarhed over for andre faktorer, der forårsager akut nyreskade (AKI) . SARS-CoV blev påvist i epitelceller i de distale tubuli, og der blev identificeret virale sekvenser i urinprøver fra nogle patienter . SARS-CoV-2 er også blevet isoleret fra urinprøver . En retrospektiv analyse af 536 SARS-patienter viste, at 6,7 % af patienterne udviklede akut nedsat nyrefunktion i løbet af sygdomsforløbet . En stor kohorteundersøgelse fra New York viste, at forekomsten af AKI blandt patienter med COVID-19 kunne nå op på 36,6 % .

Andre organ- og vævsskader

Pancreas

Pancreasceller udtrykker i høj grad ACE2, hvilket indikerer, at COVID-19 kan påvirke bugspytkirtlen . Det er blevet rapporteret, at op til 16 % af patienter med alvorlig COVID-19 har forhøjede serumamylase- og lipaseværdier, og 7 % viser ledsagende signifikante pancreasforandringer på CT-scanninger . Der er blevet rapporteret om klinisk præsentation af akut pancreatitis hos patienter med COVID-19 . ACE2/angiotensin-(1-7) spiller en beskyttende rolle ved diabetes ved at forbedre pancreatiske β-cellers overlevelse, stimulere insulinsekretion og reducere insulinresistens . Undersøgelser har vist, at sammenlignet med patienter med ikke-SARS-pneumoni udviklede langt flere SARS-patienter, som ikke tidligere havde haft diabetes og ikke havde modtaget steroidbehandling, insulinafhængig akut diabetes under indlæggelsen . Desuden er plasmaglukoseniveauer og diabetes uafhængige prædiktorer for dødelighed hos patienter med SARS . Ved obduktion af nogle SARS-patienter blev der fundet atrofi og amyloiddegeneration i de fleste bugspytkirteløer, hvilket tyder på, at viruset forårsager skader på øerne . Derfor kan COVID-19 også påvirke bugspytkirtelfunktionen i lighed med SARS, og glukoseværdierne bør overvåges nøje, især hos patienter med diabetes eller glukokortikoidbehandling.

Skeletale muskler

Muskelsvaghed og forhøjede serumkreatinkinase (CK)-niveauer blev observeret hos mere end 30 % af patienterne med SARS . Mildt til moderat forhøjede CK-niveauer blev også observeret hos patienter med COVID-19 ved indlæggelsen . Der blev observeret myofibernekrose og atrofi i skeletmuskelvæv, men der blev ikke påvist SARS-CoV-partikler ved elektronmikroskopi . Nylige undersøgelser afslørede, at RAS spiller en vigtig rolle i patogenesen af forskellige skeletmuskelforstyrrelser, og ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS-aksen udøver beskyttende virkninger mod muskelatrofi . Ikke desto mindre er det uklart, om SARS-CoV-2 angriber musklerne, og om nedregulering af ACE2 er forbundet med myopati.

Centralnervesystemet

ACE2 er almindeligt til stede i hjernen, overvejende i neuroner, og deltager i den neurale regulering af brede fysiologiske funktioner, såsom kardiovaskulære og metaboliske aktiviteter, stressrespons og neurogenese . I en musemodel trængte SARS-CoV ind i hjernen gennem olfaktorisk pære og spredte sig derefter transneuronalt til andre områder . Olfaktoriske og gustatoriske dysfunktioner er blevet rapporteret hos mange patienter med COVID-19, hvilket tyder på, at olfaktoriske pærer er involveret i SARS-CoV-2-infektion . SARS-CoV blev isoleret fra prøver af humant hjernevæv . Obduktioner viste ødem og fokal degeneration af neuroner i hjernen hos patienter med SARS . Mange patienter (78/214) havde neurologiske manifestationer i COVID-19, og SARS-CoV-2 blev påvist i cerebrospinalvæsken hos en patient med encephalitis . I betragtning af at SARS-CoV-2 har en meget højere affinitet for sin receptor (ACE2) end SARS-CoV, kunne førstnævnte være i stand til at inficere og beskadige centralnervesystemet.

Blodkar

ACE2 udtrykkes også i endothelcellerne i små og store blodkar, og det vaskulære endothel kan producere angiotensin-(1-7) . ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS-aksen inducerer vasodilaterende, antiproliferative og antithrombotiske virkninger i vaskulaturen . SARS-RNA kan påvises i endothelia i de små vener i mange væv . Plasma D-dimer-niveauet er betydeligt forhøjet hos alvorligt syge patienter med COVID-19 , og forekomsten af dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) i sygdommens tidlige fase er ikke sjælden. Virusinfektion og inflammatoriske reaktioner skader integriteten af det vaskulære endotel, hvilket medfører øget permeabilitet, koagulationsaktivering og mikrocirkulationsforstyrrelser, som kan bidrage til organskader ved COVID-19.

Potentielle mål og lægemidler

Da ACE2 er receptor for både SARS-CoV og SARS-CoV-2, og nogle transmembranproteinaser såsom ADAM17 og TMPRSS er involveret i bindings- og membranfusionsprocesser, kan disse steder være potentielle mål i udviklingen af antivirale lægemidler til COVID-19-behandling. Serumprøver fra patienter med rekonvalescent SARS kan f.eks. neutralisere spike-drevet indtrængen af SARS-CoV-2 i værtsceller, hvilket tyder på, at vacciner rettet mod spike-proteinet vil være lovende . Undersøgelser har vist, at SARS-CoV-specifikke monoklonale antistoffer og rekombinant ACE2-Ig effektivt kan neutralisere SARS-CoV-2, og et hexapeptid af det receptorbindende domæne af spike-proteinet binder sig til ACE2 og blokerer dermed for SARS-CoV-indgang .

Den nedregulering af ACE2 i organer efter virusinfektion forstyrrer den lokale balance mellem RAS og ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS-aksen, hvilket kan være forbundet med organskader. Dyreforsøg har vist, at behandling med ACE-hæmmere (ACEI) kan øge plasma-angiotensin-(1-7)-niveauerne, mindske plasma-Ang-II-niveauerne og øge ekspressionen af ACE2 i hjertet, mens angiotensin II-receptorblokkere (ARB’er) kan øge plasma-niveauerne af både Ang-II og angiotensin-(1-7) samt ekspressionen og aktiviteten af ACE2 i hjertet. Anvendelse af ACEI’er/ARB’er, reninhæmmere og angiotensin-(1-7)-analoger kan således afbøde organskader ved at blokere renin-angiotensin-vejen og/eller øge angiotensin-(1-7)-niveauerne . Andre dyreforsøg viste, at ALI forårsaget af SARS-CoV-spik eller influenzavirus hos mus kunne reddes ved brug af ARB’er . I en befolkningsbaseret undersøgelse reducerede anvendelsen af ACEI’er og ARB’er signifikant 30-dages-dødeligheden for patienter med lungebetændelse, der krævede indlæggelse på hospital . Der er også bekymring for, at behandling med ACEI’er/ARB’er kan lette infektion og øge risikoen for udvikling af alvorlig og dødelig COVID-19 ved at øge ACE2-ekspressionsniveauerne i målorganer . To store kohortestudier viste imidlertid, at brugen af ACEI’er/ARB’er ikke var forbundet med øget SARS-CoV-2-infektion, men var forbundet med en lavere risiko for dødelighed af alle årsager hos indlagte patienter . Der er behov for yderligere undersøgelser for at teste de beskyttende virkninger af ACEI’er/ARB’er i COVID-19.