Der er stadig flere beviser for, at iskæmisk slagtilfælde forværrer demens, hvilket resulterer i en “snebold”-effekt. I tilfælde af cerebral amyloid angiopati (CAA) får patienterne ikke kun demens, men også mikroblødninger, lobære hermorrhagier og iskæmisk slagtilfælde. Vi har den hypotese, at det tætte samspil mellem amyloidaflejring, inflammatorisk respons, forstyrrelser i blod-hjerne-barrieren (BBB) og iskæmi bidrager til den igangværende neurodegeneration. Vi vil undersøge indflydelsen af iskæmisk slagtilfælde på amyloidpatologien og omvendt ved at evaluere nøgleaktørerne i den neurovaskulære enhed, f.eks. BBB.Herved vil in vitro-modeller og amyloidtransgene musemodeller blive anvendt og analyseret ved hjælp af billeddannelsesteknikker for neuronale netværk, reorganisering og BBB-transporterfunktioner efter induktion af iskæmisk slagtilfælde. Gennem en tværfaglig analyse på tværs af sygdomme, der kombinerer farmakologiske bioteknologer, radiofarmakologer, BBB-, billeddannelses-, biomarkør- og Alzheimer-eksperter samt slagtilfældeeksperter, vil vi tilbyde en ny opfattelse af neurodegeneration. Dette vil ske ved at udnytte det fremragende igangværende samarbejde mellem partnerne i et FP7-projekt, der er finansieret af Den Europæiske Union.Følgende forskningsspørgsmål vil blive behandlet: 1) Er BBB-forandringer en konsekvens af Aβ-aflejring i hjernevaskulaturen? 2) Forekommer perfusion, ændringer i neuronale netværk eller vaskulær Aβ-aflejring før udviklingen af amyloidplakater i hjernen? 3) Vil eksisterende amyloidaflejringer ændre den patofysiologiske reaktion på slagtilfælde? 4) Vil iskæmi påvirke amyloidaflejringen på lang sigt? 5) Er der biomarkører, der identificerer BBB-forstyrrelser eller amyloidtransportproteiner? 6) Kan disse biomarkører anvendes i den kliniske situation?Projektet vil fokusere på dynamiske forskydninger i endoteliale ABC-transportermønstre ved hjælp af CAA-modeller, der udsættes for forbigående MCAO. Tight junction-ekspressionsniveauer samt mediatorer for Aβ-endocytose vil blive korreleret med relevante signalveje som oxidativ stress, hypoxi og inflammation, og der vil blive anvendt avancerede billeddannelsesteknikker. Desuden foreslår vi at identificere nye biomarkører og molekylære veje ved hjælp af TgCRND8- og APP23 APP-transgene mus som en eksperimentel model for cerebral β-amyloidose og vil verificere disse resultater i en klinisk multicenterundersøgelse af CAA-patienter med slagtilfælde ved hjælp af MRI-, PET- og CSF-analyse i den akutte og kroniske fase.Kommentarer vedrørende ændringer til det foreløbige forslag: – I overensstemmelse med bedømmerens forslag beskrev vi koordineringen af resultaterne mere detaljeret i afsnittet “tidsplan” og “leverancer” og brugte det øgede omfang af dette “fuldstændige forslag” til at beskrive opgaver og samarbejdsbestræbelser mere detaljeret – Vi fokuserer mere detaljeret på biomarkørspørgsmålet i arbejdspakke 3 og 4 (bedømmer 2) – I overensstemmelse med bedømmerens anbefaling tilføjede vi RNA seq. (WP5) med henblik på evaluering af stier og biomarkøranalyse, og der vil naturligvis blive inddraget en professionel statistiker i konsortiet. En statistiker fra partner 1 (universitetet i Heidelberg) og for den kliniske undersøgelse “Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg” – For at øge virkningen af vores undersøgelse vil vi validere vores eksperimentelle resultater på CAA-patienter i en klinisk undersøgelse på to centre, WP6 (anmelder 1) – På grund af en mindre finansiel støtte til vores spanske partner besluttede vi at gennemføre den kliniske undersøgelse med CAA-patienter kun på to centre (Heidelberg og Homburg). Dette er også lettere af hensyn til de tekniske spørgsmål og adgangen til PET-billeddannelse. Økonomisk støtte til denne pilotundersøgelse vil blive ydet af de lokale universiteter og producenten af Aß PET-tracer.