Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) er en ekstremt sjælden og dødelig autosomal dominant genetisk tilstand, der forårsager accelereret aldring hos børn. Typisk lever de personer, der er født med progeria, til midten af teenageårene eller begyndelsen af tyverne. HGPS skyldes ophobning af progerin (et protein, der ændres under normal aldring) ved kerneomslaget. De fleste personer med HGPS har en enkelt nukleotidudskiftning (GGC→GGT; G608G) inden for exon 11 af det gen, der koder for lamin A . Denne mutation aktiverer et kryptisk splejsedonorsted, hvilket i sidste ende fører til en afkortet, permanent farnesyleret isoform af prelamin A (progerin), der resulterer i en dimorfi kernefænotype i HGPS. Reversion af HGPS-mutationen i mus ved hjælp af CRISP-Cas9 forlænger levetiden, hvilket fremhæver en potentiel terapeutisk tilgang . Denne behandlingsstrategi er dog langt fra at kunne anvendes på mennesker. Derfor er forbedring af de vigtigste symptomer, som stammer fra produktion og ophobning af progerin, den vigtigste behandlingsstrategi for denne ødelæggende sygdom .

En nyere undersøgelse beskriver imidlertid en alternativ strategi til behandling af HGPS . Som hos mennesker viser mus med HGPS overdreven vaskulær forkalkning, en fælles klinisk manifestation, der er forbundet med aldring, diabetes og kronisk nyresygdom. Denne trinvise stigning i calciumaflejring på aortavæggen i HGPS-mus skyldes mangel på ekstracellulært pyrofosfat , en potent endogen inhibitor af forkalkning . Denne reduktion i de ekstracellulære pyrofosfatniveauer i HGPS-mus er en konsekvens af nedsat syntese af pyrofosfat, både i aorta og i blodet, som igen skyldes tre faktorer. Den første er opregulering af vævs uspecifik alkalisk fosfatase (TNAP), det vigtigste enzym, der er involveret i pyrofosfatnedbrydningen (figur 1). Den anden er opregulering af ektonukleosidtrifosfatdiphosphohydrolase (eNTPD), et enzym, der hydrolyserer ATP for at frigøre to fosfater plus AMP (figur 1). Den tredje er nedsat produktion af ATP (kilden til pyrofosfat) på grund af mitokondriel dysfunktion i forbindelse med nedsat kompleks IV-aktivitet.

Pyrofosfat produceres ved hydrolyse af ekstracellulær ATP via eNPP (ektonukleotidpyrofosfatase/fosfodiesterase; figur 1); tab af eNPP-funktion resulterer i generaliseret arteriel forkalkning i løbet af barndommen, som er karakteriseret ved forkalkning af arterierne . Desuden viser en undersøgelse i HGPS-mus, at ekstracellulær ATP spiller en kritisk rolle både som en kilde til pyrofosfat og som en direkte inhibitor af vaskulær forkalkning . Især er eNTPD-aktivitet (ATP→phosphat) i aorta og blod dominerende over eNPP-aktivitet (ATP→pyrophosphat). Mere end 90 % af den ekstracellulære ATP hydrolyseres for at frigøre fosfat; derfor danner mindre end 10 % af den hydrolyserede ekstracellulære ATP pyrofosfat i aorta og blod. Dette forstærkes ved tab af plasmatisk eNPP-aktivitet .

Reduceret ATP-produktion ud over pyrofosfatnedbrydning og reduceret pyrofosfat-syntese (på grund af en stigning i eNTPD/eNPP-forholdet) hos HGPS-mus fører til en markant reduktion i tilgængeligheden af pyrofosfat . Ex vivo øger kombineret hæmning af eNTPD og TNAP tilgængeligheden af pyrofosfat både i aorta og blod og forhindrer forkalkning af aortavæggen . ATP-erstatningsbehandling forhindrer vaskulær forkalkning uden at påvirke levetiden hos HGPS-mus. Derimod øger kombineret behandling med ATP og inhibitorer af TNAP og eNTPD levetiden og forhindrer vaskulær forkalkning . Selv om vaskulær forkalkning er afhængig af plasmaniveauerne af ATP og pyrofosfat, kan kombineret behandling med ATP og eNTPD/TNAP-hæmmere øge tilgængeligheden af ATP i det lokale væv og dermed give mere energi til opretholdelse af livet.

Denne nye behandlingsstrategi for HGPS kunne udgøre en alternativ behandling af dette ødelæggende syndrom. Desuden kan den udgøre et alternativ til eNPP-erstatningsbehandling for at genoprette ekstracellulære pyrofosfatniveauer i sygdomme forårsaget af pyrofosfatmangel.