DISCUSSION

Denne undersøgelse viser for første gang, at personer med metabolisk syndrom viser en forsinket hjertefrekvensgenopretning som et foreslået mål for vagal aktivitet, og at hjertefrekvensgenopretningen forsinkes yderligere hos personer, der opfylder et stigende antal kriterier for metabolisk syndrom. Denne sammenhæng var klar og vedvarende, efter at vi justerede resultaterne for flere variabler, der kan påvirke HR-genoprettelsen, herunder hvile-HR, hvilket tyder på, at der er en sammenhæng mellem metabolisk syndrom og nedsat vagal aktivitet, uanset tilstedeværelsen af sympatisk overaktivitet.

Metabolisk syndrom er et klinisk begreb, der letter identifikationen af patienter, der har en metabolisk derangement, hvilket gør dem tilbøjelige til at få åreforkalkning og dermed i risiko for negative kardiovaskulære hændelser (18). Tidligere undersøgelser har antydet, at der er en sammenhæng mellem autonom dysfunktion og hyperinsulinæmi eller insulinresistens. Fedme og tilhørende hyperinsulinæmi er korreleret med sympatisk overaktivitet, og dette afspejles i parametrene for variabilitet af hjertefrekvensen (10). Desuden var HR-genoprettelse efter træning relateret til insulinfølsomhed ved hjælp af den hyperinsulinæmiske eugleukæmiske clamp (13). Disse undersøgelser tyder på, at insulinresistens, som menes at være en underliggende abnormitet for metabolisk syndrom, er relateret til HR-genoprettelse. For nylig blev det påvist, at metabolisk syndrom er forbundet med dårlig træningskapacitet og dårlig genopretning af hjertefrekvensen hos patienter med konstateret koronar hjertesygdom (21). Sammenhængen mellem metabolisk syndrom og HR-genoprettelse efter træning er imidlertid endnu ikke blevet påvist. Vi undersøgte en fritlevende befolkning uden kardiovaskulær sygdom eller åbenlys diabetes, som indvilligede i at gennemgå en helbredsundersøgelse. En betydelig del af forsøgspersonerne (17 %) havde metabolisk syndrom, selv om mindre end 5 % af dem havde fedme (BMI på over 30) og ingen havde alvorlig morbid fedme (BMI på over 40), og lidt mindre end halvdelen var blot “overvægtige” efter vestlig standard. Den gennemsnitlige maksimale iltoptagelse var 20,3 mg/kg/min, hvilket synes at være ret ringe for en gennemsnitlig 51-årig person (19). Et flertal af forsøgspersonerne nåede ikke op på 100 % af deres præstationsniveau i forbindelse med motion, og det er højst sandsynligt, at de for det meste var stillesiddende, at dømme ud fra deres hyppighed af sportsaktiviteter, hvilket kan bidrage til udviklingen af metabolisk syndrom.

Mekanismen, hvormed HR-recovery er relateret til metabolisk syndrom, er i høj grad et spørgsmål om spekulation. En forklaring involverer den dårligere aerobe kondition i gruppen med metabolisk syndrom. Men i vores data er sammenhængen mellem aerob fitness og HR-genopretning lav. Dette resultat skyldes sandsynligvis det snævre interval for maksimal iltoptagelse, og forholdet mellem HR-genopretning og metabolisk syndrom var vedvarende, selv efter at maksimal iltoptagelse blev tvunget ind i en multipel regressionsmodel (data ikke vist). Fedme, en vigtig komponent i metabolisk syndrom, er karakteriseret ved autonom dysfunktion i det parasympatiske system (12,22), som kan mindskes ved vægttab (23). Der er også gode beviser for, at det parasympatiske nervesystem deltager i frigivelsen af frie fedtsyrer og derved påvirker insulinfølsomheden og fedtsyntesen (24).

Vi foretog ikke nogen sofistikeret vurdering af den autonome funktion, såsom hjertefrekvensvariabilitet, men hvilende HR kan bruges som et groft skøn over den sympatiske tone. Højere hvilehjertefrekvens blev vist at være forbundet med sympatisk overaktivitet, forskellige kardiovaskulære risikofaktorer, herunder hypertension og højere fastende blodglukose (25,26) og dødelighed selv efter justering for andre risikofaktorer (27,28). Vores data viste, som forventet, at en højere hvile-HR er forbundet med metabolisk syndrom, men at den ikke er relateret til HR-genopretning. Forsinket HR-genopretning var uafhængigt forbundet med metabolisk syndrom efter en justering for hvile-HR. Disse resultater tyder på, at metabolisk syndrom er forbundet med nedsat vagal reaktivering ud over den tidligere kendte sammenhæng med sympatisk overaktivitet. I betragtning af de mange robuste data vedrørende den prognostiske værdi af forsinket HR-genoprettelse i forskellige populationer (1-6) og også vores nuværende fund af dens forbindelse med metabolisk syndrom, er det sandsynligt, at nedsat vagal tone såvel som sympatisk overaktivitet bidrager til den kardiovaskulære risiko ved metabolisk syndrom. Aerob kondition korrelerede med HR-genoprettelse (29), og den kan forbedres med motionstræning, selv hos patienter med eksisterende kardiovaskulær sygdom (30). Motionstræning er gavnlig til at overvinde forskellige aspekter af metabolisk syndrom, og en forbedring af den vagale tone kan også være en vigtig mekanisme til at drage fordel af motionstræning. Træningsprotokollerne til måling af HR-genoprettelse blev anvendt forskelligt i tidligere undersøgelser. F.eks. anvendte Cole et al. (1) mindst 2 min. nedkølingsperiode umiddelbart efter træning, som blev betragtet som genopretningsfase, mens Morshedi-Meibodi et al. (3) fik patienterne til at forlade løbebåndet umiddelbart efter maksimal træning. Det vides ikke, om denne forskel har haft indflydelse på de endelige resultater. Vi anvendte den protokol, der tillod 30 sek. nedkøling på løbebåndet efter peak-træning for at minimere den mulige risiko for blodtryksfald efter pludselig ophør af træning (31).

Vores undersøgelse har nogle få begrænsninger. Ca. 12 % af vores forsøgspersoner var i behandling med antihypertensive midler, og nogle af dem kan være i behandling med et lægemiddel, der kan forstyrre fortolkningen af HR-respons under stresstest, såsom betablokkere. Da vi kan spekulere i, at kun en lille del af vores forsøgspersoner var på betablokkere, var dens indflydelse på de endelige analyseresultater sandsynligvis minimal. Og brugen af betablokkere har muligvis ikke en væsentlig indflydelse på den prædiktive værdi af HR-genoprettelse (32). Analyse, der udelukker dem, der er på antihypertensiv medicin, viser de samme resultater i vores undersøgelse. For det andet havde vi ikke data om abdominal omkreds, som er en bedre indikator for visceralt fedt end BMI alene (33). Substitution af BMI for abdominal omkreds ved definitionen af metabolisk syndrom kan have haft en vis indflydelse på vores resultater, men vi betragter BMI som et rimeligt alternativ, der har en vis prædiktiv værdi for visceral adipositet (33). Endelig kan måling af HR-genopretning foretages på forskellige måder, men den arbitrære definition af HR-sænkning i løbet af det første minut efter træning er ofte blevet anvendt, fordi denne parameter viste den prædiktive værdi for resultater (1-3). Da vi ikke havde HR-data 1 minut efter træning, blev hældningen af HR-faldet i løbet af 3 minutter anvendt. I andre undersøgelser viste HR-genopretning efter 2 min den maksimale prædiktive værdi for dødelighed, men HR-genopretning efter 3 min havde også en signifikant prædiktiv værdi (31,33,34). Det er derfor ikke nødvendigt kun at se på den gennemsnitlige HR-genopretning på 1 min, da det antager, at faldet i hjertefrekvens efter træning er en simpel lineær funktion, hvilket det ikke er. Nogle forsøgspersoner havde negativ hjertefrekvensgenopretning, dvs. paradoksal stigning i hjertefrekvensen i løbet af genopretningsperioden. Selv om simple fejl under dataindlæsningen ikke er sandsynlige, fordi alle data blev overført elektronisk fra træningsprøvningsarbejdsstationen til forskningsdatabasen, er det meget sandsynligt, at ekstreme værdier som f.eks. -30/min skyldes fejlberegning af hjertefrekvensen ud fra RR-intervallet på grund af artefakter eller ektopiske slag. Vi var ikke i stand til at bekræfte denne fejl, men sådanne tilfælde blev meget sjældent set i vores data, og i betragtning af stikprøvens størrelse synes dette ikke at påvirke de overordnede resultater. På den anden side kan “mild” negativ værdi i sig selv ses som i en tidligere undersøgelse, der også rapporterede negative værdier hos et mindretal af patienterne. For eksempel rapporterede Morshedi-Meibodi et al. (3), at HR-genoprettelsesintervaller i den laveste kvintil er -10 til 8 og -2 til 20 pr. minut for henholdsvis mænd og kvinder. Andre undersøgelser rapporterede normalt et binært resultat af normal og unormal HR-genopretning, men viste ikke det faktiske interval af HR-genopretningsværdier. Dette usædvanlige resultat er ikke blevet diskuteret i detaljer før. Som en spekulation kan de med meget dårlig vagal reaktivering have en faktisk stigning i hjertefrekvensen efter træning, fordi plasmakatecholamin under tidlig genopretning (ca. 90 sek.) faktisk er højere end ved peak træning (35).

Sammenfattende er metabolisk syndrom signifikant forbundet med nedsat vagal reaktivering. Derfor kan kardiovaskulære risici forbundet med metabolisk syndrom også være medieret af manglende vagal reaktivering, ud over sympatisk overaktivitet.