Kliniske observationer af menneskelige tumorer har antydet, at tumorer har en tendens til at gennemgå en række ændringer i løbet af sygdomsforløbet; f.eks. kan en vækst, der oprindeligt syntes at være godartet, udvikle sig til en ondartet, dødelig kræft. Denne proces med tumorudvikling og progression skyldes højst sandsynligt erhvervet genetisk variabilitet inden for tumorkloner i udvikling, kombineret med et selektionspres fra værten, der fører til fremkomsten af nye klonale underlinjer med stigende vækst eller malignitet.
Tumorudvikling mod malignitet er ledsaget af stigende genetisk ustabilitet i de fremadskridende celler. Flere undersøgelser konkluderede faktisk, at stærkt metastatiske celler konsekvent er fænotypisk og genotypisk mindre stabile end deres ikke-metastatiske modstykker. Dette tyder på, at den hurtige udvikling af mangfoldighed under progressionen i det mindste delvist kan skyldes tumorcellers øgede genetiske ustabilitet. En yderligere mekanisme til generering af tumorcellers diversitet er, at “epigenetiske” fænomener kunne producere biologisk diversificering gennem DNA-modifikationer eksklusive DNA-sekvensændringer.
Hvor kræft diagnosticeres, kan læsionen overstige 1 cm3 i størrelse og dermed indeholde > 109 celler. Destruktion af 99,9 % af cellerne, hvilket er en bemærkelsesværdig præstation, efterlader stadig 106 celler til at formere sig og hurtigt generere biologisk diversitet, herunder behandlingsresistente varianter. De tre hovedområder, hvor neoplasmernes biologiske heterogenitet sandsynligvis vil vise sig at være af praktisk betydning, er påvisning af tumoraflejringer ved hjælp af monoklonale antistoffer eller tumorcellemarkører, udformning af screeningsprocedurer for nye terapeutiske metoder og endelig anvendelse af andre terapeutiske ordninger end kirurgisk resektion.
Den betydning, som tumorcellers diversitet har for resultatet af behandlingen af kræftmetastaser, kan ikke overvurderes. Den heterogene karakter af reaktionen fra maligne tumorcellesubpopulationer på cytotoksiske lægemidler og andre terapeutiske modaliteter gør det usandsynligt, at et enkelt behandlingsregime vil være i stand til at dræbe alle cellerne i en tumor. I mange kliniske situationer gennemføres nye behandlinger først efter afslutningen af en behandlingsprotokol med kombinerede lægemidler, der eliminerer klinisk påviselig tumorbyrde, når en patient efter et stykke tid senere viser kliniske tegn på tilbagevendende sygdom. Desværre vil tumorcellerne i de(n) tilbagevendende læsion(er) på det tidspunkt, hvor den tilbagevendende sygdom diagnosticeres og underkastes en ny terapeutisk protokol, sandsynligvis være væsentligt forskellige fra cellerne i den oprindelige tumor.
Igennem årene har talrige forskere anvendt værtsimmunmekanismer til at kontrollere kræftmetastaser. Der er blevet anvendt adskillige metoder, der udnytter både specifik og uspecifik immunologisk manipulation, til at ødelægge tumorceller. I praksis synes der imidlertid at være mindst tre hovedkomponenter for en vellykket anvendelse af immunologiske teknikker til bekæmpelse af kræftmetastaser: (1) den heterogene antigeniske natur af maligne neoplasmer, (2) den iboende antigenicitet af metastaserende tumorceller og (3) den primære værtsmodes evne til at genkende og ødelægge modtagelige tumorceller.
Et aktivt område inden for klinisk forskning i immunterapi af metastaser er brugen af monoklonale antistoffer eller immunokonjugater. Monoklonale antistoffer alene kan være nyttige til specifikt at blokere trin i metastaseringens patogenese. Immunokonjugater anvendes til at målrette disse cytotoksiske midler mod metastaser. En måde at omgå problemet med heterogenitet ved behandling med monoklonale antistoffer er at anvende forskellige kombinationer af monoklonale antistoffer, der er rettet mod forskellige antigener.
En anden tilgang til immunterapi af metastaser er at stimulere værtens cellulære immunitet ved hjælp af vacciner bestående af tumorceller, der er isoleret fra primære neoplasmer eller metastaser. Der skal tages hensyn til den antigeniske heterogenitet af celler, der befolker metastaser. Erkendelsen af, at primære maligne tumorer ikke består af ensartede enheder, men indeholder subpopulationer af celler med forskellige biologiske egenskaber, kræver en kritisk revurdering af behandlingsmetoderne. Der findes heterogenitet blandt patienter med samme sygdom, og der findes biologisk heterogenitet blandt de celler, der befolker en enkelt tumor. Denne kompleksitet og mangfoldighed i kræft tyder på, at vi er nødt til at betragte hver enkelt kræftpatient som havende en unik sygdom.
Den biologiske heterogenitet i primære tumorer og metastaser har tre konsekvenser for behandlingen. For det første kræver målrettet terapi et mål. For det andet kan heterogene sygdomme ikke behandles med en homogen terapi. For det tredje kan en kronisk sygdom ikke behandles akut. En seriøs overvejelse af disse principper bør gøre det muligt at udforme bedre terapier til den dødelige fase af kræftmetastase.